Зниження аваріального резерву - симптоми та лікування

Зниження аваріального резерву (СОР) - це зменшення чи відсутність реакції яєчників на стимулюючу терапію. Захворювання "Зниження оваріального резерву" у МКБ-10 (Міжнародної Класифікації Хвороб 10-ї редакції) відсутнє. Найближчі терміни:

  • E28.3 - Первинна яєчникова недостатність;
  • E28.8 - Інші види дисфункції яєчників.

Термін "Зниження оваріального резерву" з'явився завдяки успіхам у галузі репродуктивної медицини, де основним завданням стимулюючої терапії є отримання не однієї, а кількох яйцеклітин. Більшість вітчизняних авторів розглядають аваріальний резерв як функціональну можливість яєчника формувати фолікули із зрілим (повноцінним) ооцитом.

Поширення допоміжних репродуктивних технологій призвело до того, що аваріальний резерв та його зниження розглядаються з позицій відповіді яєчника вплив гонадотропних препаратів. Гонадотропіни - група препаратів, що впливають на статеві залози, у тому числі сприяють дозріванню фолікулів у яєчниках. Нормальний аваріальний резерв - адекватна відповідь яєчників на стимуляцію. Під адекватною відповіддю розуміється необхідне зростання фолікулів та отримання достатньої кількості ооцитів. Достатня кількість визначається не так кількістю одержуваних ооцитів, як кількістю отриманих після запліднення ембріонів з правильним хромосомним набором.

Залежно від віку жінки для отримання одного нормального ембріона потрібна різна кількість ооцитів:

  • до 39 років - від 3 до 5 ооцитів;
  • у 40 років – не менше 7;
  • в 41 рік - 9 і більше;
  • у 42 роки - понад 12;
  • в 45 років - не менше 44 років.

Знижений аваріальний резерв при стимуляції для жінки до 39 років – це менше 5 ооцитів .

Запропонована термінологія описує лише функціональний резерв, але не враховує пулу спочиваючих (примордіальних) фолікулів. Примордіальні фолікули - це дрібні фолікули, які формуються на момент народження і розташовуються у вигляді скупчень під білковою оболонкою яєчника. Саме тому дослідники пропонують використовувати термін "овуляторний потенціал", тобто здатність фолікула до овуляції за адекватної стимуляції гонадотропінами. Також пропонуються альтернативні визначення, такі як "потенціал народжуваності", "репродуктивний резерв", але з обов'язковим включенням у визначення пулу фолікулів, що спочивають. З практичної точки зору, такі визначення спірні, тому що об'єктивно виміряти пул фолікулів, що відпочивають, без гістологічного дослідження неможливо.

Розвиток фолікула у яєчнику

Причини розвитку СМР можна умовно розділити на дві групи:

  • фізіологічні. Вік - ключовий фізіологічний фактор, що визначає поступове зниження аваріального резерву. Зі збільшенням репродуктивного віку знижується кількість та якість ооцитів. Крім того, на відміну від інших клітин організму, статеві клітини не регенерують. У 95% жінок у віці 30 років присутні лише 12% ооцитів від їх кількості до народження, а до 40 років – лише 3%.
  • Патологічні. До них відносяться захворювання, ятрогенні причини (ускладнення після лікування), вплив факторів зовнішнього середовища. Сюди входять і генетично обумовлені порушення:
  • анеуплоїдія (присутність додаткової або відсутність однієї хромосоми) та структурні перебудови Х-хромосоми;
  • синдром Шерешевського - Тернера та інші захворювання, пов'язані з порушеннями ембріонального розвитку статевих залоз;
  • синдром ламкої Х-хромосоми - мутація в гені FMR1 в Х-хромосомі;
  • наявність аутосомних генетичних мутацій (галактоземія);
  • аутоімунні хвороби - наявність антитіл до клітин, які синтезують статеві гормони (хвороба Аддісона) та аутоімунні захворювання щитовидної залози.

Симптоми зниження аваріального резерву

Зниження аваріального резерву – процес, розтягнутий у часі, який найчастіше протікає без симптомів. Причиною, яка змушує жінку звернутися до лікаря, є відсутність вагітності (безпліддя).

Найбільш яскраві симптоми, що характеризують згасання функції яєчників, - ознаки естрогенної недостатності (припливи, пітливість, тахікардія) та з часом аменорея віком до 40 років.

Патогенез зниження аваріального резерву

Зниження загальної кількості ооцитів відбувається протягом життя жінки. Пікова кількість ооцитів, присутніх у яєчнику, визначається ще до народження: на 20-му тижні внутрішньоутробного розвитку в яєчниках плода жіночої статі закладається близько 7 млн ​​оогоніїв (попередників ооцитів), але вже з 24-26 тижнів внутрішньоутробного розвитку їх кількість знижується. Це відбувається внаслідок процесу, відомого як атрезія. Атретичний фолікул - фолікул, що піддається зворотному розвитку, в ньому є ознаки загибелі ооцита (зморщена блискуча оболонка, зменшений обсяг цитоплазми та зморщування клітинного ядра).

Фолікулогенез

На початок статевого дозрівання кількість ооцитів не перевищує 300 тисяч. Протягом усього життя овуляції досягають трохи більше 400-500 фолікулів.

Найбільш швидкими темпами зниження аваріального резерву відбувається при досягненні жінкою 37-38 років. У цей період швидкість втрати фолікулів збільшується майже вдвічі.

Механізми втрати фолікулів із віком недостатньо вивчені, але проведені дослідження показали, що при скороченні примордіального пулу фолікулів до 25 000 швидкість втрат подвоюється. Зазвичай, таке скорочення відбувається до 37,5 років.

До інших причин, які негативно впливають на рівень аваріального резерву, відносяться:

  • Запальні захворювання органів малого тазу. Результатом запалення яєчників є виражений склероз строми (сполучної тканини, що покриває яєчник) з порушенням харчування фолікулярного апарату, що супроводжує його, і зниженням пулу примордіальних фолікулів.
  • Ятрогенні фактори. На сьогоднішній день відомо, що будь-яке оперативне втручання на яєчниках призводить до значного зниження аваріального резерву і як наслідок зменшення ефективності методів допоміжної репродукції. Одним з найчастіших втручань при лікуванні синдрому полікістозних яєчників до недавнього часу була операція з висічення не менше 2/3 тканини яєчника. Ще більш травматичною і невиправданою хірургічною тактикою є хірургічне лікування ретенційних кіст яєчників - доброякісної освіти, що виникла внаслідок закриття протоки наботової залози. Наслідком такої оперативної тактики стає втрата значної частини функціональної тканини яєчника. Сьогодні такі втручання зустрічаються досить рідко, але це не єдиний приклад "хірургічного екстремізму". В анамнезі багатьох жінок, які звертаються по допомогу з приводу безпліддя, є вказівки на перенесені операції на органах малого тазу. Проведені втручання (апендектомія, видалення ретенційних кіст яєчників, відновлення прохідності маткових труб, коагуляція вогнищ ендометріозу ) часто призводять до виникнення спайкового процесу в малому тазі. Спайковий процес викликає виражені судинні зміни, порушення трофіки яєчника та негативно впливає на рівень аваріального резерву.
  • Алкогольна та нікотинова інтоксикації. Істотну негативну роль рівень аваріального резерву надає тютюнопаління. Показано, що токсична дія нікотину на яєчники проявляється у прискоренні процесів апоптозу (загибелі) фолікулів, що проявляється зниженням концентрації рівня АМГ (антимюлерового гормону). Аналогічну дію має і вживання алкоголю.
  • Променева та хіміотерапія. Вкрай негативно на аваріальний резерв та репродуктивну функцію впливає радіаційне опромінення та хіміотерапія при лікуванні онкологічних захворювань. Наслідком цих впливів часто стає майже повна втрата аваріального запасу яєчників, передчасне згасання їхньої функції та рання менопауза. Вирішальними факторами при проведенні хіміо- чи променевої терапії є доза радіації, а також репродуктивний вік жінки. Наприклад, терапія лімфогранулематозу викликає стійку менопаузу у 38-57% пацієнтів, а в групі жінок старше 35 років хіміотерапія призводить до стійких необоротних змін менструальної функції.
  • Вплив хімічних речовин, що використовуються в промисловості та сільському господарстві. Як історичну довідку слід згадати токсичний вплив на репродуктивну функцію дихлордифенілтрихлоретану та діетилстильбестролу, які за своєю хімічною структурою є аналогами естрогенів. Ці компоненти впливають на плід жіночої статі ще внутрішньоутробно.
  • Епідемічний паротит (свинка). Є припущення, що дівчатка, які перехворіли на свинку, паралельно безсимптомно перенесли запалення яєчників, що сприяло прискореній загибелі фолікулів.

Класифікація та стадії розвитку зниження аваріального резерву

Загальноприйнятої класифікації немає. На даний момент більшою мірою досліджуються практичні аспекти вирішення проблеми – отримання достатньої кількості ооцитів під час проведення стимулюючої терапії. Саме в цьому ракурсі останні десятиліття робилися спроби запровадити діагностичні критерії. Однією з основних проблем при порівнянні цих досліджень була відсутність єдиного визначення, так званої "поганої відповіді". Значні відмінності у визначенні критеріїв унеможливили розробку або оцінку будь-якого протоколу або методу лікування.

З цією метою робоча група Європейського товариства репродукції людини та ембріології (ESHRE) спробувала стандартизувати визначення "поганої відповіді" для стимуляції жінок зі зниженим оваріальним резервом (Болонський консенсус). Для прогнозування "поганої відповіді" Болонський консенсус рекомендує враховувати наявність, як мінімум, двох з нижчеперелічених умов:

  • старший репродуктивний вік жінки (35 років та вище);
  • наявність слабкої відповіді (три і менше) у попередніх звичайних протоколах стимуляції;
  • зниження будь-якого з діагностичних критеріїв - кількість антральних фолікулів (КАФ) менше 5-7 або рівень антимюллерового гормону (АМГ) нижче 0,5-1,1 нг/мл (3,57-7,85 пмоль/л).

Два будь-які епізоди "поганої відповіді" після максимальної стимуляції вважаються достатніми для визначення пацієнта як "слабкого відповідача". Консенсус дозволив внести ясність у формулювання зниженого аваріального резерву, а й визначив прогностичні критерії для планування стимулюючої терапії.

З накопиченням даних стало зрозуміло, що до групи пацієнтів зі зниженим оваріальним резервом, а як наслідок з неадекватною відповіддю на стимулюючу терапію, включені жінки з різними причинами виникнення та механізмами розвитку патології. Це ускладнювало планування адекватної терапії. У зв'язку з цим у 2016 році була сформована робоча група POSEIDON (Patient-Oriented Strategies Encompassing Individualize Oocyte Number) з розробки нових критеріїв та класифікації пацієнтів зі зниженим оваріальним резервом та бідною відповіддю яєчників на стимуляцію.

Стимуляція овуляції

Щоб подати більш детальну картину, були запропоновані клінічно значущі критерії, які можуть допомогти лікарю у веденні пацієнтів. Для визначення груп з низьким прогнозом на стимуляцію запропоновано дві нові категорії:

Перша група включає кількість ооцитів, що одержуються при стимуляції:

  • "субоптимальна відповідь" - одержання від чотирьох до дев'яти ооцитів у будь-якому віці пов'язане зі значно нижчою частотою живороджень порівняно з пацієнтами, у яких отримано 10-15 ооцитів;
  • "Гіпореагування" - для отримання адекватної кількості ооцитів (більше трьох) потрібна більш висока доза гонадотропінів і більш тривала стимуляція.

Друга група поєднує "якісні" та "кількісні" параметри, а саме:

  • вік пацієнта та очікувана частота анеуплоїдії;
  • біомаркери та функціональні маркери - АМГ та кількість антральних фолікулів (їх розмір досягає 2-10 мм, можна побачити на УЗД).

В результаті введення цих категорій виділяють чотири групи пацієнтів зі зниженим аваріальним резервом та низькою відповіддю на стимулюючу терапію:

  • Перша група:
  • вік до 35 років;
  • кількість антральних фолікулів (КАФ) понад 5;
  • АМГ більш або дорівнює 1,2 нг/мл.
  • Друга група:
  • вік понад 35 років;
  • КАФ понад 5;
  • АМГ більш або дорівнює 1,2 нг/мл;
  • несподівано бідна відповідь за стандартної стимуляції в ЕКЗ.
  • Третя група:
  • вік до 35 років;
  • КАФ менше 5;
  • АМГ менше ніж 1,2 нг/мл.
  • Четверта група:
  • вік понад 35 років;
  • КАФ менше 5;
  • АМГ менше ніж 1,2 нг/мл.
  • очікувано бідну відповідь.

Виділення окремих груп вирішує практичне завдання - планування терапії з урахуванням детальних критеріїв для пацієнтів різних етіопатогенетичних груп.

Ускладнення зниження аваріального резерву

Основне ускладнення – безпліддя. Внаслідок різкого зниження кількості фолікулів частина циклів проходить без овуляції. Безпліддя при СОР невиліковне, можливі лише варіанти подолання проблеми. Найчастіше за відсутності результатів у програмах ЕКЗ з використанням власних ооцитів, альтернативним рішенням є застосування донорських яйцеклітин, що навряд чи можна назвати лікуванням у звичному розумінні.

Другим за значимістю ускладненням є передчасне виснаження яєчників і, як наслідок, порушення менструальної функції до повного згасання. Зниження оваріального резерву призводить до критичного зниження кількості ооцитів та порушення менструального циклу за типом:

  • пройоменореї - скорочення циклу до менше 24 днів;
  • гіпоменореї - мізерні місячні;
  • спаніоменореєю - скорочення кількості менструальних циклів;
  • аменореї – відсутність менструальних виділень.

У міру зниження рівня естрогенів з'являються вегетативні симптоми: припливи, пітливість тахікардія. Пацієнти скаржаться на порушення сну, емоційну нестійкість, часті зміни настрою та інші ознаки наближення менопаузи.

Згасання оваріальної функції впливає і стан інших органів і систем організму. Починає страждати опорно-руховий апарат - рахунок зниження рівня естрогенів в крові порушується електролітний баланс організму і починається "вимивання" електролітів, що проявляється підвищеної крихкістю кісток. Також може страждати на серцево-судинну систему.

Діагностика зниження аваріального резерву

Діагностика будується на сукупності анамнестичних та клініко-лабораторних даних. Найважливішим є вік. Клінічні прояви зниження оваріального резерву найчастіше починають виявлятися після 35 років.

Дуже часто в анамнезі є згадки про ранній наступ клімаксу у найближчих родичів жіночої лінії (мати, старші сестри).

Основними скаргами є порушення (частіше скорочення тривалості та інтенсивності) менструального циклу та безпліддя.

З об'єктивних критеріїв:

  • достовірне підвищення рівня фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) до 40 МО/л;
  • зниження рівня антимюллерового гормону (АМГ) менше 1,2 нг/мл;
  • при ультразвуковому дослідженні – зниження кількості антральних фолікулів (КАФ).

З перерахованих вище критеріїв на сьогодні найбільш інформативним критерієм для встановлення діагнозу СОР є визначення АМГ. Концентрація АМГ більш пов'язана з кількістю антральних фолікулів, що визначається при проведенні ультразвукового дослідження, ніж раніше критеріями концентрації ФСГ або Інгібіну B (глікопротеїну, який синтезується у фолікулах яєчників). Цінність визначення антимюллерового гормону полягає в його низькій варіабельності від циклу до циклу.

Лікування зниження аваріального резерву

Патогенетичного лікування немає. Терапія спрямована насамперед усунення наслідків зниження аваріального резерву, саме подолання безпліддя.

У програмах допоміжної репродукції, залежно від належності пацієнтки до тієї чи іншої групи за критеріями POSEIDON, розглядаються різні стратегії стимулюючої терапії для отримання більшої кількості ооцитів.

Для першої та другої груп застосовується п'ять основних стратегій окремо або у комбінаціях:

  • пріоритет у використанні рекомбінантного ФСГ (фолікулостимулюючого гормону) порівняно з гонадотропінами, які отримують із сечі;
  • збільшення разової та сумарної дози ФСГ для проведення стимуляції;
  • використання рекомбінантного ЛГ (лютеїнізуючого гормону);
  • додавання стероїдного гормону дегідроепіандростерону (DHEA) перед оваріальною стимуляцією;
  • застосування протоколу подвійної стимуляції (DuoStim).

Найбільш складними з позиції отримання достатньої кількості ооцитів за критеріями POSEIDON є пацієнтки, що належать до третьої та четвертої груп.

Стратегії, запропоновані для стимуляції пацієнток третьої та четвертої груп:

  • застосування індивідуальних протоколів стимуляції - мінімальна, низькодозна стимуляція, натуральний цикл (отримання яйцеклітин без проведення стимуляції яєчників);
  • індивідуальна стратегія тригера овуляції (їм може бути, наприклад, хоріонічний гонадотропін людини або агоніст гонадотропін-рилізинг гормону);
  • застосування ад'ювантної (додаткової) попередньої терапії.

Незважаючи на активне застосування низькодозових протоколів дослідження останніх років підтримують ідеї стимуляції високими дозами рекомбінантного ФСГ з додаванням рекомбінантного ЛГ.

У разі неможливості отримання достатньої кількості ооцитів рекомендовано використання донорських ооцитів.

Використання донорських ооцитів

Прогноз. Профілактика

Прогноз для життя є сприятливим. При критичному зниженні оваріального резерву та настанні клімактеричних змін необхідно застосовувати замісну гормональну терапію. Її проводять для запобігання ускладненням опорно-рухової системи ( остеопорозу ), порушень електролітного балансу організму та "вимивання" електролітів, розвитку хвороб серцево-судинної системи.

Для профілактики безпліддя рекомендовано:

  • планувати та реалізувати репродуктивну функцію до 35 років, особливо жінкам, які перебувають у групі ризику (рання менопауза у матері, ендометріоз, оперативні втручання на яєчниках);
  • виключити шкідливі звички (куріння, вживання алкоголю);
  • банкінг ооцитів або ембріонів у разі, якщо вагітність та пологи не плануються до 35 років, або перед майбутньою хіміо- та/або променевою терапією при лікуванні онкологічних захворювань.

Профілактика ятрогенних ускладнень:

  • скоротити оперативні втручання у випадках, коли можна застосувати консервативну терапію;
  • за необхідності операції на яєчниках максимально дбайливо ставитися до оваріальної тканини.