В12-дефіцитна анемія - симптоми та лікування

B12-дефіцитна анемія (B12ДА) - це захворювання, при якому знижується рівень еритроцитів та гемоглобіну через нестачу в організмі вітаміну В12.

Синоніми: анемія Аддісона - Бірмера, мегалобластна, перніціозна анемія.

Вітамін B12 бере участь в утворенні всіх клітин крові (еритроцитів, лейкоцитів, тромбоцитів), клітин шлунково-кишкового тракту та забезпечує нормальне функціонування клітин нервової системи. Тому при анемії, пов'язаної з дефіцитом вітаміну B12, часто спостерігаються ознаки ураження шлунково-кишкового тракту та нервової системи, а в аналізі крові знижується рівень тромбоцитів та лейкоцитів.

Поширеність

B12ДА зустрічається у 1500 чоловік на 1 мільйон населення як у дітей, так і у дорослих. Проте найчастіше хворіють люди старше 60 років. У жінок захворюваність вища, ніж у чоловіків: співвідношення 10:7.

Причини B12-дефіцитної анемії

Причинами розвитку B12ДА є недостатнє надходження вітаміну в організм, порушення його вивільнення з їжі, порушення всмоктування, транспорту, обміну (метаболізму) або його витрачання. Докладніше розберемо кожну причину.

1. Недостатнє надходження. Вітамін B12 міститься лише у продуктах тваринного походження. Якщо з їжею надходить мало вітаміну В12 або не надходить зовсім, наприклад, при вегетаріанстві або веганстві, через 2-4 роки розвивається B12ДА. У грудних дітей дефіцит може розвинутись при зниженому вмісті B12 у грудному молоці через дефіцит вітаміну у матері.

2. Порушення вивільнення В12 з їжі може бути викликане такими причинами:

  • Втратою чи пошкодженням парієтальних клітин шлунка. Вітамін B12 у їжі присутній у білковій формі. У шлунку В12 вивільняється з їжі під впливом соляної кислоти та ферментів шлункового соку, що розщеплюють білок. Соляна кислота виробляється парієтальними клітинами шлунка. Причинами порушення її продукції може бути втрата або пошкодження парієтальних клітин у результаті:
  • Хірургічного втручання на шлунку: тотальної або субтотальної резекції, наприклад, при раку шлунка.
  • Атрофічного гастриту – хронічного запалення шлунка. У тому числі аутоімунного гастриту, при якому імунна система помилково розпізнає парієтальні клітини шлунка як чужорідні та руйнує їх за допомогою специфічних антитіл.
  • Рака або поліпоза шлунка , які ушкоджують та витісняють парієтальні клітини слизової оболонки.
  • Недоліком ферментів підшлункової залози. Після вивільнення з харчових білків вітамін В12 зв'язується з білком слини гаптокоррином, який захищає вітамін від кислого середовища шлунка. У дванадцятипалій кишці В12 вивільняється під впливом ферментів підшлункової залози. Причинами нестачі ферментів може бути недостатність підшлункової залози, хронічний панкреатит або синдром Золлінгера-Еллісона (пухлина підшлункової залози).

Парієтальна клітина шлунка

3. Порушення всмоктування вітаміну у тонкому кишечнику. Можливі причини:

  • Нестача внутрішнього фактора Кастла. Після вивільнення вітаміну з білків слини В12 пов'язують із внутрішнім чинником Кастла - білком, який виробляють парієтальні клітини шлунка. Тільки завдяки цьому зв'язку вітамін може всмоктуватись у тонкому кишечнику. Причини нестачі внутрішнього фактору Кастла:
  • Природжений дефіцит внутрішнього фактора Кастла – спадкове захворювання, яке характеризується дефектом гена, відповідального за утворення цього фактора.
  • Втрата парієтальних клітин шлунка.
  • Вроджені та набуті хвороби кишечника:
  • Синдром Імерслунд – Гресбека – рідкісне спадкове захворювання, спричинене порушенням роботи рецептора сubam у здухвинній кишці. З допомогою цього рецептора відбувається всмоктування вітаміну В12.
  • Целіакія - непереносимість глютену, при якій ушкоджується слизова оболонка тонкого кишечника.
  • Хвороба Крона – хронічне запальне захворювання кишечника.
  • Пухлини тонкого кишечника, зокрема лімфоми.
  • Резекція ділянки клубової кишки.
  • Тривалий прийом деяких лікарських препаратів: інгібіторів протонної помпи, аміносаліцилової кислоти, метформіну , колхіцину, неоміцину , бігуанідів, циметидину, оральних контрацептивів та ін.

4. Порушення транспорту. Після всмоктування у кишечнику вітамін B12 надходить у кров, де зв'язується з білком-транспортером транскобаламіном II. Він доставляє вітамін клітинам-споживачам. Природжений дефект білка-транспортера або поява щодо нього антитіл призводить до порушення транспорту вітаміну B12 та його дефіциту.

5. Порушення метаболізму. Проникаючи з крові в клітини, вітамін B12 бере участь у складних біохімічних процесах, що призводять до синтезу ДНК, поділу та дозрівання клітин, обміну жирних кислот та гомоцистеїну. Вроджені та набуті дефекти ферментів, що забезпечують ці процеси, можуть призводити до розвитку B12ДА.

6. Підвищена витрата вітаміну В12. Може бути викликано:

  • Станами, пов'язаними з підвищеним споживанням: багатоплідна вагітність, тиреотоксикоз  , онкогематологічні захворювання (множинна мієлома, мієлопроліферативні захворювання).
  • Конкурентним споживанням вітаміну: бактеріями, наприклад при дивертикулезі та синдромі "сліпої петлі"; паразитами - при дифілоботріозі і волосоголовці.

Симптоми В12-дефіцитної анемії

При дефіциті внутрішнього фактора, дефіциті транспортного білка, порушенні внутрішньоклітинного метаболізму та деяких інших уроджених станах симптоми B12ДА можуть з'явитися у дітей у перші місяці або роки життя. При недостатності надходження з їжею або порушенні всмоктування симптоми розвиваються поступово, зазвичай у дітей старше 7 років і у дорослих.

Всі прояви B12ДА можна розділити на 3 групи:

  • симптоми, пов'язані зі зниженням гемоглобіну – анемічний синдром;
  • симптоми ураження шлунково-кишкового тракту - гастроентерологічний синдром;
  • симптоми ураження нервової системи – нейропсихічний синдром.

Кожна з цих груп симптомів може бути окремо, а може зустрічатися їх поєднання.

Анемічний синдром

При B12ДА, як і за будь-якої анемії , спостерігається блідість шкіри, іноді з жовтяничним відтінком. Може турбувати загальна слабкість, підвищена втома, сонливість, задишка при незначному фізичному навантаженні.

Можливо прискорене серцебиття, шум у вухах, запаморочення , потемніння в очах, миготіння "мушок" перед очима. Привертає увагу зниження пам'яті, працездатності, успішності у шкільництві чи ВУЗі. У дітей на тлі анемічного синдрому можливе порушення росту та розвитку.

Блідість шкірних покривів

Симптоми ураження шлунково-кишкового тракту

Для хворих на B12ДА специфічним симптомом є запалення язика, яке супроводжується неприємними відчуттями та болями. При цьому мова яскраво-червоного кольору, зі згладженими сосочками ("лакована мова", Гунтерівський глосит), ділянками запалення, тріщинами та виразками. Може спостерігатися поява виразок у кутах рота та болів у яснах та губах.

Запалення мови

Можливе зниження апетиту і, як наслідок, втрата ваги, відчуття тяжкості у животі, діарея. Іноді трохи збільшується печінка і селезінка, що може бути виявлено при пальпації живота лікарем або при УЗД органів черевної порожнини.

Симптоми ураження нервової системи

Поразка нервової системи при B12ДА називається фунікулярним мієлозом. Він зачіпає задні та бічні стовпи спинного мозку, а також периферичні нерви. Найчастіше зустрічається у чоловіків. Цей стан проявляється онімінням, парестезіями (відчуттям повзання мурашок), слабкістю в ногах та порушенням ходи. Рідше спостерігаються подібні скарги з боку рук, у своїй виникає труднощі і під час точних рухів.

Іноді порушується слух, нюх, зір, виникають психічні порушення від дратівливості до важкої деменції та психозу. Можуть виникнути такі неврологічні прояви, як нетримання сечі та мимовільна дефекація. У дітей раннього віку симптомами ураження нервової системи може бути м'язова слабкість, тремтіння, мимовільні скорочення м'язів. Можлива затримка психомоторного розвитку та втрата навичок.

Патогенез В12-дефіцитної анемії

Вітамін B12 надходить в організм із продуктами тваринного походження: м'ясні продукти, яйця, сир, молоко. Зі зв'язку з білками їжі вітамін звільняється спочатку під впливом кулінарної обробки, а потім соляної кислоти та ферментів шлункового соку.

У дванадцятипалій кишці вітамін B12 поєднується з внутрішнім фактором Кастла, який синтезується парієтальними клітинами шлунка. Завдяки фактору Кастла вітамін B12 надходить у клітини слизової оболонки клубової кишки. Після цього він зв'язується з транспортним білком транскобаламіном II і переноситься кров'ю клітинам-споживачам, переважно печінку і кістковий мозок.

Поглинання та транспортування вітаміну В12

У клітині вітамін B12 перетворюється на два коферменти: метилкобаламін і аденозилкобаламін. Коферменти - це сполуки, необхідних функціонування ферментів.

Метилкобаламін є коферментом для ферменту метіонінсинтази, який перетворює одну амінокислоту - гомоцистеїн на іншу - метіонін. При збої цього процесу в організмі накопичується гомоцистеїн, не утворюються піримідинові основи, необхідні для формування ДНК. В результаті порушується синтез ДНК та процеси розподілу клітин. До цієї зміни особливо чутливі клітини, що швидко діляться - кровотворні клітини кісткового мозку, з яких утворюються клітини крові, а також епітеліальні клітини шлунково-кишкового тракту. Звідси поява таких змін в аналізі крові, як анемія, лейкопенія (зниження кількості лейкоцитів), тромбоцитопенія (зниження кількості тромбоцитів), а також атрофія слизових оболонок.

Другий кофермент - аденозилкобаламін - бере участь в обміні жирних кислот, який необхідний для метаболізму мієліну (речовини, що утворює оболонку нервових волокон). Неправильний обмін жирних кислот внаслідок нестачі вітаміну B12 призводить до накопичення токсичних для нервової системи кислот - метилмалонової та пропіонової. Порушується синтез мієліну в задніх та бічних стовпах спинного мозку. Як наслідок, утворюється клініка ураження нервової системи.

Патогенез дефіциту вітаміну В12

Класифікація та стадії розвитку В12-дефіцитної анемії

Класифікація В12ДА з причин розвитку:

  • Спадкові (вроджені) форми. Описані у дітей із генетичними аномаліями, які призводять до порушення транспорту та метаболізму вітаміну B12.
  • Набуті форми:
  • первинна форма обумовлена ​​аутоімунною причиною дефіциту вітаміну B12, тобто наявністю антитіл до парієтальних клітин шлунка або фактора Кастла. Найчастіше первинна форма B12ДА ускладнює перебіг таких захворювань, як аутоімунний тиреоїдит , вітіліго або цукровий діабет 1 типу
  • Вторинна форма виникає і натомість суворої веганської дієти.

Стадії розвитку B12ДА:

  • Початкова – латентний дефіцит. Рівень вітаміну в сироватці крові знижений, проте кількість еритроцитів та рівень гемоглобіну залишаються в нормі. Клінічних проявів у цій стадії може спостерігатися. Лабораторно можна виявити зміну параметрів еритроцитів: збільшення середнього обсягу еритроциту (параметр MCV в аналізі крові) та середнього вмісту гемоглобіну в еритроциті (параметр MCH).
  • Стадія клінічних проявів. Спостерігається при зниженні рівня гемоглобіну, коли з'являються симптоми анемії та при ураженні нервової системи.

Ступені тяжкості В12ДА:

  • Легка – зниження рівня гемоглобіну до 90 г/л.
  • Середній тяжкості – рівень гемоглобіну в межах 90-70 г/л.
  • Тяжка - рівень гемоглобіну нижче 70 г/л.

Ускладнення В12-дефіцитної анемії

Затримка росту та розвитку в дітей віком можлива внаслідок зниження гемоглобіну при B12ДА.

Серцева недостатність. У пацієнтів похилого віку анемія може погіршити перебіг супутньої серцево-судинної патології у вигляді розвитку серцевої недостатності.

Втрата маси тіла може стати результатом зниження апетиту та проявів з боку шлунково-кишкового тракту.

Приєднання інфекційних ускладнень можливе у разі розвитку глибокої лейкопенії (низького рівня лейкоцитів). Зниження тромбоцитів, як правило, незначне і не призводить до геморагічних ускладнень.

Атеросклероз , тромбоз. Підвищення рівня гомоцистеїну на фоні дефіциту вітаміну B12 може спричинити атеросклероз та формування тромбів. Нагромаджуючись в організмі, гомоцистеїн ушкоджує внутрішню стінку артерій, що призводить до розривів внутрішньої оболонки судин – ендотелію. У місці ушкодження осідає холестерин і кальцій - утворюється атеросклеротична бляшка, унаслідок чого просвіт судини звужується, інколи ж закупорюється. Це загрожує тромбозом чи розривом судини.

Формування атеросклеротичної бляшки

Також описано таке важке ускладнення B12ДА, так тромботичну мікроангіопатію - захворювання, в основі якого лежить ураження дрібних судин та формування в їх просвіті тромбів, що супроводжується запаленням судинної стінки. Як наслідок, може розвиватися ішемія органів та тканин.

Поразка головного та спинного мозку без лікування може призвести до спастичності (надмірно високому м'язовому тонусу та мимовільним рухам) та параплегії (повного паралічу обох рук або ніг). З початком лікування B12ДА анемічний синдром та неврологічні прояви швидко усуваються. Однак при вираженому дефіциті вітаміну B12 ураження спинного мозку може бути необоротним.

Діагностика В12-дефіцитної анемії

Для правильної постановки діагнозу B12ДА важливим є огляд лікаря-гематолога. Для уточнення та корекції проблем, пов'язаних з роботою шлунково-кишкового тракту, потрібна консультація гастроентеролога. Для оцінки неврологічних проявів може бути необхідним огляд лікаря-невролога.

Огляд пацієнта

При огляді лікар може звернути увагу на блідість та легку жовтушність шкіри, збільшення частоти серцевих скорочень та розширення меж серця. Необхідно провести огляд ротової порожнини, особливо мови. Невролог може оцінити тонус м'язів та наявність патологічних рефлексів.

Лабораторна діагностика

Одним із найважливіших етапів діагностики є оцінка клінічного аналізу крові. У аналізі спостерігається:

  • зниження гемоглобіну – анемія;
  • макроцитоз - наявність у крові великої кількості аномально великих еритроцитів (макроцитів);
  • гіперхромія - інтенсивне фарбування еритроцитів, спричинене підвищеною кількістю гемоглобіну в крові;
  • може спостерігатися зниження кількості лейкоцитів та тромбоцитів.

Еритроцити в нормі та при анемії, макроцитозі та гіперхромії

Необхідне виконання мазка крові , в якому лікар-морфолог може побачити патологічні форми еритроцитів:

  • овалоцити (еритроцити овальної форми) та дегенеративні форми;
  • збільшення різниці еритроцитів за розміром (параметр RDW);
  • специфічні патологічні включення, такі як тільця Жоллі та кільця Кебота;
  • мегалоцити та мегалобласти – у важких випадках.

Можуть зустрічатися також патологічні форми нейтрофілів:

  • гігантські нейтрофіли;
  • нейтрофіли з гіперсегментацією ядра (5 та більше сегментів);
  • метамієлоцити - незрілі нейтрофільні лейкоцити.

Мазок крові

Кількість молодих форм еритроцитів (ретикулоцитів), як правило, знижено. За наявності лабораторної можливості додаткову корисну інформацію можуть надати ретикулоцитарні індекси: збільшується середній обсяг ретикулоцитів та середній вміст гемоглобіну у ретикулоцитах, підвищується фракція незрілих ретикулоцитів.

У біохімічному аналізі крові:

  • знижений рівень вітаміну B12;
  • може бути підвищений непрямий білірубін та лактатдегідрогеназа – ознака раннього руйнування (гемолізу) еритроцитів у крові та розпаду попередників еритроцитів у кістковому мозку;
  • рівень заліза та феритину в нормі.

Обов'язково потрібно оцінити рівень фолієвої кислоти , оскільки зміни у клінічному аналізі при дефіциті B12 та фолієвої кислоти схожі, а лікування відрізняється. При підозрі на B12ДА, але при нормальному рівні вітаміну B12 та фолієвої кислоти рекомендовано визначення голотранскобаламіну сироватки (активного вітаміну B12). У разі дефіциту B12 його вміст знижено. Може бути виявлено підвищення рівня гомоцистеїну та метилмалонової кислоти у сироватці крові.

У загальному аналізі сечі може спостерігатися стійка протеїнурія – поява білка у сечі. У ряді випадків відзначається підвищення рівня метилмалонової кислоти та гомоцистеїну.

Додаткові лабораторні дослідження, які можуть допомогти виявити причину дефіциту вітаміну В12:

  • дослідження антитіл до внутрішнього фактора Кастла (IgG) та парієтальних клітин шлунка у сироватці крові;
  • дослідження шлункового соку на виявлення внутрішнього фактора Кастлу та антитіл до цього фактора (IgA, синтезуються парієтальними клітинами шлунка);
  • тест Шилінгу - визначає активність внутрішнього фактора Кастла та всмоктування вітаміну B12 у кишечнику;
  • тести на мальабсорбцію (порушення всмоктування поживних речовин).

Можлива пренатальна діагностика генетично обумовленої недостатності транспортного білка транскобаламіну II, оскільки він синтезується амніоцитами (клітинами плодової оболонки).

Інструментальна діагностика

При ультразвуковому дослідженні органів черевної порожнини можна виявити незначну гепатоспленомегалію – збільшення печінки та селезінки.

Для виявлення захворювань шлунково-кишкового тракту, які можуть порушувати всмоктування вітаміну B12, усім пацієнтам із вперше виявленою B12ДА показано виконання ендоскопічних досліджень – фіброгастродуоденоскопії (ФГДС) та колоноскопії. При ФГДС можна виявити хронічний атрофічний гастрит, дуоденіт, може спостерігатися зменшення шлункової секреції. За наявності патологічних змін обов'язкове виконання біопсії слизової оболонки шлунка з подальшим гістологічним дослідженням.

Фіброгастродуоденоскопія

Диференційна діагностика

Диференціальний діагноз при В12-дефіцитній анемії, особливо зі зниженням лейкоцитів та тромбоцитів, проводиться з такими захворюваннями системи крові:

  • Мієлодиспластичний синдром - група гематологічних захворювань, при яких кістковий мозок не виробляє достатньої кількості одного або більше типів клітин крові: тромбоцитів, лейкоцитів, еритроцитів.
  • Апластична анемія - це анемія, що виникає внаслідок недостатньої продукції еритроцитів через зменшення кількості стовбурових клітин кровотворних.

Для уточнення діагнозу може знадобитися виконання пункції кісткового мозку та його морфологічне дослідження. За наявності B12ДА спеціаліст морфолог описує в кістковому мозку характерні зміни стовбурових клітин-попередників:

  • гіперплазію (розростання) еритроїдного паростка - стовбурових клітин-попередників, з яких утворюються еритроцити;
  • мегалобластний тип кровотворення, при якому утворюються великі клітини із зернистими ядрами, патологічні мітози, тільця Жоллі;
  • порушення дозрівання клітин мієлоїдного ряду та попередників тромбоцитів: гігантські метамієлоцити, гіперсегментація нейтрофілів, багатоядерні мегакаріоцити.

Мегалобластний тип кровотворення

Лікування В12-дефіцитної анемії

При анемії, яка пов'язана з недостатністю надходження вітаміну з їжею, лікування передбачає корекцію дієти у комбінації із внутрішньом'язовим введенням вітаміну B12. Дієта з достатнім вмістом вітаміну B12 передбачає вживання продуктів тваринного походження. Овочі, фрукти, хліб не містять вітаміну B12.

Продукти харчування, багаті на вітамін В12

За інших причин корекція дієти буде неефективна. У всіх випадках лікування має на увазі введення препарату вітаміну В12 за стандартними схемами. Дози препарату можуть відрізнятися залежно від віку хворого та наявності неврологічних симптомів.

Лікування зазвичай проводиться у амбулаторних умовах. Показанням для госпіталізації до стаціонару може послужити важка анемія (рівень гемоглобіну менше 70 г/л) та літній вік.

При підозрі на B12ДА без лабораторного її підтвердження категорично не рекомендується починати лікування вітаміном B12 або полівітамінними комплексами, оскільки введення B12 призводить до швидкого зникнення морфологічних аномалій клітин, що ускладнює постановку правильного діагнозу. Помилкове використання фолієвої кислоти при дефіциті B12 може призвести до збільшення неврологічних симптомів. Тому дуже важливо починати терапію лише після лабораторного підтвердження діагнозу.

Перший етап терапії – насичення. Він триває 4-6 тижнів і передбачає внутрішньом'язове введення препарату ціанокобаламін у лікувальній дозі. У деяких випадках може бути ефективним використання сублінгвальних форм вітаміну B12. Ознаки покращення стану спостерігаються після перших 3-5 ін'єкцій препарату.

Першою лабораторною ознакою ефективності терапії є ретикулярний криз – підвищення рівня ретикулоцитів у крові у 2-3 рази порівняно з вихідним на 4-7 день від початку терапії. Нормалізація рівня гемоглобіну досягається через 1-2 місяці, периферична нейропатія усувається повільніше.

На тлі терапії ціанокобаламіном у зв'язку з активним розподілом клітин-попередників у кістковому мозку можливе приєднання дефіциту фолієвої кислоти та заліза, тому через 7-10 днів від початку терапії вітаміном B12 необхідно додатково призначити фолієву кислоту, а при зниженні рівня феритину – препарати заліза.

Другий етап - терапія, що закріплює: вітамін B12 вводиться в тій же дозі, але кратність введення зменшується.

Третій етап - підтримуюча терапія. Вона проводиться довічно. Переливання еритроцитарної суспензії показано при тяжкій анемії з ознаками гіпоксії та недостатності кровообігу. При розвитку нейтропенії (зниження кількості нейтрофілів) та приєднанні інфекційних ускладнень може знадобитися проведення антибактеріальної терапії.

Прогноз. Профілактика

Незалежно від віку хворого, при ранній постановці діагнозу, своєчасному початку лікування та правильному спостереженні після одужання прогноз при B12ДА сприятливий. Погіршенню прогнозу можуть сприяти супутні серцево-судинні захворювання у хворих похилого віку, а також ураження нервової системи (фунікулярний мієлоз).

Профілактика B12ДА зводиться до корекції раціону харчування. При неможливості ліквідувати причину захворювання (наприклад, при видаленні частини шлунка або недостатності внутрішнього фактора Кастла) профілактика зводиться до регулярного довічного введення препарату вітаміну B12. Аналіз крові необхідно контролювати 1 раз на 3-4 місяці. Хворим на атрофічний гастрит рекомендовано щорічне виконання ФГДС, оскільки у них підвищений ризик новоутворень шлунка.