Синдром Жільбера - симптоми та лікування

Синдром Жільбера - це генетичний пігментний гепатоз з аутосомно-домінантним типом успадкування, що протікає з підвищенням рівня некон'югованого (вільного) білірубіну, що частіше виявляється в період статевого дозрівання і характеризується доброякісним перебігом.

Короткий зміст статті - у відео:

Синоніми назви хвороби: проста сімейна холемія, конституційна або ідіопатична некон'югована гіпербілірубінемія, негемолітична сімейна жовтяниця.

За поширеністю це захворювання зустрічається не менше, ніж у 5% населення, у співвідношенні чоловіків і жінок - 4:1. Вперше захворювання описав французький терапевт Августин Жільбер у 1901 році.

Найчастіше синдром Жільбера проявляється в період статевого дозрівання та характеризується доброякісним перебігом. Основним проявом цього синдрому є жовтяниця.

Здорова людина та людина з синдромом Жільбера

До провокаційних факторів прояву синдрому можна віднести:

  • голодування чи переїдання;
  • жирну їжу;
  • деякі лікарські засоби;
  • алкоголь;
  • інфекції ( грип , ГРЗ , вірусний гепатит );
  • фізичні та психічні навантаження;
  • травми та оперативні втручання.

Причина захворювання - генетичний дефект ферменту УДФГТ1 * 1, який виникає внаслідок його мутації. У зв'язку з цим дефектом функціональна активність даного ферменту знижується, а внутрішньоклітинний транспорт білірубіну в клітинах печінки до місця з'єднання вільного білірубіну з глюкуроновою кислотою порушується. Це призводить до збільшення вільного білірубіну.

Симптоми синдрому Жільбера

Деякі фахівці трактують синдром Жільбера не як хворобу, бо як фізіологічну особливість організму.

До періоду статевого дозрівання цей синдром може протікати безсимптомно. Пізніше (після 11 років) виникає характерна тріада ознак:

  • жовтяниця різного ступеня виразності;
  • ксантелазми повік (жовті папули);
  • періодичність появи симптомів.

Ксантелазми повік

Жовтяниця найчастіше проявляється іктеричністю (жовтушністю) склер, матовою жовтяничністю шкірних покривів (особливо особи), іноді частковим ураженням стоп, долонь, пахвових западин та носогубного трикутника.

Жовтяниця склер

Захворювання нерідко поєднується з генералізованою дисплазією (неправильним розвитком) сполучної тканини.

Посилення жовтяниці може спостерігатися після перенесення інфекцій, емоційного та фізичного навантаження, прийому низки лікарських препаратів (зокрема, антибіотиків), голодування та блювання.

Клінічними проявами захворювання загального характеру можуть бути:

  • слабкість;
  • нездужання;
  • пригніченість;
  • поганий сон;
  • зниження концентрації уваги.

Відносно ШКТ синдром Жильбера проявляється зниженням апетиту, зміною присмаку в роті (гіркота, металевий присмак), рідше виникає відрижка, тяжкість в області правого підребер'я, іноді спостерігається хворіючий характер і погана переносимість лікарських препаратів.

При погіршенні перебігу синдрому Жильбера та суттєвому підвищенні токсичної (вільної) фракції білірубіну може з'являтися прихований гемоліз, посилюючи при цьому гіпербілірубінемію та додаючи в клінічну картину системний свербіж.

Патогенез синдрому Жільбера

У нормі вільний білірубін з'являється у крові переважно (у 80-85 % випадків) при руйнуванні еритроцитів, зокрема комплексу ГЕМ, що входить у структуру гемоглобіну. Це відбувається в клітинах макрофагічної системи, особливо активно в селезінці та купферівських клітинах печінки. Решта білірубіну утворюється з руйнування інших гемсодержащих білків (наприклад, цитохрому P-450).

Механізм розвитку синдрому Жільбера

У дорослої людини на добу утворюється приблизно від 200 до 350 мг вільного білірубіну. Такий білірубін слаборозчинний у воді, але при цьому добре розчиняється в жирах, тому він може взаємодіяти з фосфоліпідами ("жирами") клітинних мембран, особливо головного мозку, чим можна пояснити його високу токсичність, зокрема токсичний вплив на нервову систему.

Спочатку після руйнування комплексу ГЕМ у плазмі білірубін з'являється у некон'югованій (вільній або незв'язаній) формі та транспортується з кров'ю за допомогою білків альбумінів. Вільний білірубін не може проникнути через нирковий бар'єр рахунок зчеплення з білком альбуміном, тому зберігається в крові.

У печінці незв'язаний білірубін переходить на поверхню гепатоцитів. З метою зниження токсичності та виведення в клітинах печінки вільного білірубіну за допомогою ферменту УДФГТ1*1 він зв'язується з глюкуроновою кислотою та перетворюється на кон'югований (прямий або пов'язаний) білірубін. Кон'югований білірубін добре розчинний у воді, він є менш токсичним для організму і надалі легко виводиться через кишечник із жовчю.

При синдромі Жильбера зв'язування вільного білірубіну з глюкуроновою кислотою знижується до 30% норми, тоді як концентрація прямого білірубіну в жовчі збільшується.

В основі синдрому Жильбер лежить генетичний дефект - наявність на промонторному ділянці A(TA)6TAA гена, що кодує фермент УДФГТ1 * 1, додаткового динуклеотиду ТА. Це стає причиною утворення дефектної ділянки А(ТА)7ТАА. Подовження промонторної послідовності порушує зв'язування фактора транскрипції IID, у зв'язку з чим зменшується кількість та якість синтезованого ферменту УДФГТ1, який бере участь у процесі зв'язування вільного білірубіну з глюкуроновою кислотою, перетворюючи токсичний вільний білірубін на нетоксичний зв'язаний.

Другим механізмом розвитку синдрому Жильбера є порушення захоплення білірубіну мікросомами судинного полюса клітини печінки та його транспорту глутатіон-S-трансферазою, яка доставляє вільний білірубін до мікросом клітин печінки.

Порушення захоплення білірубіну гепатоцитами

Зрештою вищезазначені патологічні процеси призводять до збільшення вмісту вільного (незв'язаного) білірубіну в плазмі, що зумовлює клінічні прояви захворювання.

Класифікація та стадії розвитку синдрому Жільбера

Загальноприйнятої класифікації синдрому Жільбера немає, проте умовно можна розділити генотипи синдрому по поліморфізму.

Дані поліморфізму гена UGT1A1 у обстежених дітей

UGT1A1 генотипКількість дітей%
5ТА/6ТА10,5
6ТА/6ТА4623
6ТА/7ТА7738,5
7ТА/7ТА7437
6ТА/8ТА10,5
7ТА/8ТА10,5
Усього200100
 

До принципів класифікації СЖ можна віднести чотири періоди:

  • латентний (прихований) перебіг - протікає від 1 року до 30 років або, як правило, все життя;
  • маніфестація чи дебют синдрому;
  • декомпенсація – період клінічних проявів;
  • компенсація – період благополуччя.

За коморбідністю (наявністю супутніх захворювань) синдром буває ізольованим чи поєднаним.

Ускладнення синдрому Жільбера

Синдром Жільбера обтяжує перебіг інших захворювань, які можуть призводити до ускладнень. Самостійно, т. е. ізольовані ускладнення виникають крані рідко. До таких ускладнень відносяться:

  • розвиток жовтяниці при вираженому підвищенні білірубіну у крові;
  • розвиток внутрішньопечінкового та позапечінкового холестазу - патології, пов'язаної зі зменшенням або припиненням виділення жовчі;
  • лікарські та токсичні гепатити;
  • дискінезія за гіпокінетичним типом - недостатнє скорочення жовчного міхура, що призводить до проблем виведення жовчі;
  • розвиток жовчнокам'яної хвороби ;
  • зниження імунітету.

Ускладнення можуть виникати при недотриманні заходів профілактики, а також при свідомому нехтуванні винятком провокаційних факторів або через незнання про наявність синдрому Жільбера.

Діагностика синдрому Жільбера

Лабораторні дослідження:

1. Загальноклінічні аналізи:

  • клінічний аналіз крові (здається обов'язково) – іноді реєструється підвищення рівня гемоглобіну або зниження рівня тромбоцитів (тромбоцитопенія);
  • загальний аналіз сечі та калу - знижується вміст стеркобіліну через порушення утворення прямого (пов'язаного) білірубіну в клітинах печінки і, отже, їх похідних у жовчних канальцях та кишечнику;
  • рівень білірубіну в крові - рівень загального білірубіну підвищується;
  • аналіз калу на стеркобілін – негативний.

2. Біохімія крові:

  • ферменти крові (АсАТ, АлАТ, ГГТП, ЛФ) - зазвичай знаходяться в межах норми або незначно підвищені, але можуть супроводжуватися системним ізольованим підвищенням активності лужної фосфатази (ЛФ);
  • білки сироватки крові та їх фракції - можливе збільшення концентрації загального білка та порушення нормального співвідношення фракцій білків крові (диспротеїнемія);
  • протромбіновий час - знаходиться в межах норми;
  • маркери вірусів гепатиту В , С , D - не виявляються.

Інструментальні та інші методи діагностики:

1. УЗД органів черевної порожнини - виконується з метою диференціальної діагностики, так як у дорослих при синдромі Жільбер немає специфічних УЗД-ознак:

  • паренхіму печінки в нормі;
  • каміння в жовчному міхурі та його протоках відсутні.

При діагностиці захворювання у дітей можна користуватися методикою визначення печінково-селезёночного індексу за даними УЗД. Чутливість та специфічність методу згідно з результатами дослідження досягає 100%.

2. Пункція печінки з морфологічною оцінкою отриманого біологічного матеріалу здійснюється тільки при підозрі на інші патології. Вона дозволяє виключити такі захворювання, як хронічний гепатит та цироз печінки.

Відмінними показниками синдрому Жільбера у такому разі будуть зміни структури печінки:

  • жирова дистрофія печінкових клітин;
  • накопичення жовтувато-коричневого пігменту у гепатоцитах.

Пункція печінки

3. Функціональні проби - відносяться до додаткових методів діагностики, які просто виконати як у стаціонарі, так і в амбулаторних умовах:

  • проба з голодуванням - пацієнт протягом 48 годин вживає їжу з енергетичною цінністю 400 ккал на добу, після чого визначається білірубін сироватки крові до проби вранці натще і через 48 годин, проба вважається позитивною при підвищенні білірубіну на 50-100%;
  • нікотинова проба - внутрішньовенно вводять 40 мг нікотинової кислоти, при цьому у разі наявності синдрому різко підвищується рівень білірубіну в крові;
  • рифампінцінова проба - введення 900 мг рифампіцину , за наявності синдрому різко підвищується рівень білірубіну в крові;
  • Фенобарбіталова проба - призначення фенобарбіталу в дозі 3 мг/кг на добу протягом 5 днів призводить до зниження рівня білірубіну в крові.

4. Молекулярні методи діагностики (сучасніші) - дослідження ДНК гена, що кодує УДФГТ, та визначення мутантного генотипу А(ТА)7ТАА у промоторі гена UGТ1А1.

Диференційна діагностика

Диференціальна діагностика синдрому Жільбера полягає у виключенні таких захворювань, як вірусний та хронічний гепатит, механічна та гемолітична жовтяниця, синдром Кріглера – Найяра, синдром Дабіна – Джонсона та синдром Ротора.

Від усіх патологій синдром Жільбера відрізняє одну характерну ознаку - підвищення вільного білірубіну, не пов'язаного з гемолізом, що передається у спадок (від батьків до дітей).

Виключити вірусний гепатит дозволяє відсутність маркерів вірусів гепатитів В, С та дельта у сироватці крові. Для виключення хронічного гепатиту при слабко вираженій клінічній активності необхідна пункція печінки.

Щоб виключити механічну жовтяницю необхідно провести УЗД, ЕГДС, КТ та низку інших досліджень. На наявність жовтяниці вказуватиме підвищення прямого білірубіну, виявлення пухлини, наявність каменів в організмі, а також звуження жовчовивідних шляхів та підшлункової залози.

Основні критерії диференціальної діагностики синдрому Жільбера:

  • болі в правому підребер'ї - рідко, але якщо є, то ниючі;
  • відчуття свербежу - відсутня;
  • збільшення печінки - характерне, але незначне;
  • збільшення селезінки - відсутня;
  • збільшення концентрації білірубіну в сироватці крові - переважно непрямого (вільного);
  • білірубінурія (надлишок білірубіну в сечі) - відсутня;
  • підвищення копропорфіринів у сечі – відсутнє;
  • активність глюкуронілтрансферази – зниження;
  • бромсульфалеїнова проба – зазвичай у нормі, але іноді спостерігається незначне зниження кліренсу;
  • холецистографія - у нормі;
  • біопсія печінки - в нормі або спостерігається відкладення ліпофусцину в клітинах печінки та жирова дистрофія.

Лікування синдрому Жільбера

Етіотропного (спрямованого на причину захворювання) та патогенетичного лікування не існує. Стан можна лише полегшити чи зняти симптоми. Для цього використовують обмежувальне лікування:

  • виключення провокуючих факторів (інфікування, фізичних та психічних навантажень, вживання алкоголю та ліків, токсичних для печінки);
  • відмова від прийому препаратів-конкурентів глюкуронування, що витісняють білірубін у зв'язку з альбуміном (пероральних контрацептивів, сульфаніламідів, гепатрину, саліцилатів та інших);
  • виведення прямого білірубіну (багате питво для збільшення кількості сечі, прийом активованого вугілля як адсорбент білірубіну в кишечнику);
  • зв'язування вже циркулюючого білірубіну в крові (введення альбуміну в дозі 1 г/кг маси протягом 1 години, особливо перед замінним переливанням крові);
  • руйнування білірубіну, закріпленого в тканинах, за допомогою фототерапії (ефективні умови - лампи із синім світлом та довжиною хвилі 450 нм, розташовані на відстані 40-45 см від шкіри);
  • протипоказано велику кількість сонячних променів;
  • дотримання дієти, що обмежує вживання продуктів, що містять насичені жирні кислоти та консерванти;
  • вітамінотерапія (особливо збагачення організму; вітаміни групи В);
  • прийом жовчогінних препаратів ;
  • лікування хронічних інфекцій та захворювань жовчовивідних шляхів;
  • обмінне переливання крові (у критичних випадках);
  • курсовий прийом гепатопротекторів: екстракту плодів розторопші, артишоку польового та комбінованих рослинних гепатопротекторів (" Бонджигар ", " Карсил ", " Лів.52 ", урсодезоксихолева кислота ).

Для усунення симптомів приймають індуктори ферментів монооксидазної системи клітин печінки: фенобарбітал і зіксорин (флумецинол) по 0,05-0,2 г на день протягом 2-4 тижнів. Вони дозволяють знизити рівень білірубіну в крові та позбутися диспепсичних проявів.

Іноді при прийомі фенобарбіталу людина стає млявою, з'являється сонливість та порушення координації рухів. У такому разі доза препарату знижується до 0,05 г перед сном, тим самим сприяючи його тривалому прийому.

Якщо рівень білірубіну близько 50 мкмоль/л, і при цьому спостерігається погане самопочуття, проводиться короткий курс лікування фенобарбіталом у дозуванні 0,03-0,2 г на добу протягом 2-4 тижнів. Так як фенобарбітал входить до складу барбовала , корвалолу і валокордину , його можуть вживати у формі цих крапель по 20-25 крапель 3 рази на добу, але такий спосіб допомагає далеко не всім пацієнтам. Також для усунення симптомів захворювання можна застосовувати кордіамін по 30-40 крапель 2-3 на добу протягом тижня.

Симптоматичне лікування зиксоріном переноситься добре, побічні ефекти не виникають. Проте з 1998 року поширення цього препарату у Росії заборонено, яке виробництво припинилося.

У більшості людей із синдромом Жильбера досить часто розвивається холецистит та жовчнокам'яна хвороба. Щоб уникнути цього, лікарі рекомендують приймати відвари з жовчогінних трав, періодично проводити очищення печінки за допомогою тюбажів із сорбітом (ксилітом), вживати карловарську сіль та сіль "Барбара".

Прогноз. Профілактика

Прогноз захворювання, як правило, добрий, тривалість життя не обмежена. Зміни структури печінки часто не прогресують. Без симптоматичного лікування кількість білірубіну в сироватці крові залишається підвищеною довічно, але це не впливає на смертність, тому у разі страхування життя людей із синдромом Жильбера відносять до групи звичайного ризику. З наукової точки зору служба не протипоказана, за винятком служби, де є токсичні шкідливості.

Привести рівень білірубіну в норму можна завдяки лікуванню фенобарбіталом або кордіаміном.

Для профілактики проявів захворювання важливо пам'ятати:

  • інфекції, що виникають на фоні синдрому, а також повторні блювання і пропуск прийому їжі можуть призвести до появи жовтяниці;
  • пацієнти із синдромом Жильбера чутливі до різних впливів на печінку (прийом алкоголю, багатьох лікарських засобів тощо);
  • існує ймовірність виникнення запалення жовчовивідних шляхів, жовчнокам'яної хвороби та психосоматичних розладів.

Якщо синдром Жільбера виявлено у родичів або дитини сімейної пари, то чоловікові та дружині варто отримати консультацію генетика під час планування вагітності.

Основні методи профілактики прояву симптомів - дотримання режиму праці, харчування та відпочинку. Необхідно уникати значних фізичних навантажень, обмеження вживання рідини, голодування та великої кількості сонця.

Людям із синдромом Жильбера, особливо під час загострень, варто обмежити вживання в їжу жирного м'яса (свинини), смажених та гострих страв, прянощів та консервованих продуктів, повністю відмовитися від алкоголю. Прийом лікарських засобів, особливо антибіотиків, слід здійснювати за показаннями з урахуванням їх токсичності і під наглядом лікаря. Самостійний, безконтрольний прийом ліків може спричинити серйозні наслідки.

Наявність синдрому Жільбера не є підставою для відмови від щеплень.