Синдром Стівенса - Джонсона - симптоми та лікування

Синдром Стівенса - Джонсона (Stevens - Johnson syndrome) - це гостра та небезпечна для життя алергічна реакція, спричинена інфекцією або прийомом деяких препаратів. При хворобі на шкірі та слизових оболонках утворюються міхури, а після їх розтину з'являються ерозії. В результаті шкіри та слизові оболочки втрачають свої захисні властивості, що може призвести до важких інфекційних ускладнень.

Синдром Стівенса - Джонсона та токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла) розглядаються як різні за тяжкістю варіанти одного патологічного процесу.

Вперше синдром був описаний Альбертом Стівенсом та Френком Джонсоном у 1922 році.

Синдром Стівенса - Джонсона [33]

Поширеність синдрому Стівенса - Джонсона

Синдром Стівенса-Джонсона виникає в 1-6 випадках на мільйон людей на рік. Захворювання може розвинутись у будь-якому віці. У дітей хвороба найчастіше рецидивує, тобто виникає повторно, але смертність вища серед літніх пацієнтів. Синдром найбільш поширений серед азіатів та людей із темною шкірою.

Болезня частіше зустрічається зимою та ранньою весною, що підтверджує роль інфекції у її розвитку.

Фактори ризику

Синдром Стівенса - Джонсона частіше розвивається у пацієнтів із злоякісними опухолами, системною червоною вовчаком , туберкульозом, ВІЛ /СНІДом, гострими та хронічними захворюваннями нірок. Неясно, чи пов'язаний синдром з основним захворюванням, чи є його ускладненням, чи виникає через ліки, які приймають пацієнти.

Якщо синдром Стівенса-Джонсона вже розвивався після прийому ліків, підвищується ризик рецидиву при прийомі іншого препарату того ж класу.

Також можлива перекресна реактивність між ліками – реакція організму на схожі речовини, наприклад, алергія на пеніциліни підвищує ймовірність алергії на цефалоспорини. Протиепілептичні препарати (Карбамазепін, Фенітоїн та Фенобарбітал) теж схожі за складом і можуть мати перехресну реактивність.

До генетичних факторів ризику належить певний набір антигенів гістосумісності (HLA – human leukocyte antigens). На поверхні всіх клітин організму є білки, які називають антигенами головного комплексу гістосумісності. Цей набір білків є індивідуальним для кожного людини. Антигени допомагають організму відрізняти свої клітини від чужорідних агентів, виявляти заражені або опухлинні клітини та активувати імунну відповідь.

HLA-маркери на поверхні клітини

Схильність до розвитку синдрому Стівенса-Джонсона виникає за наступних варіантів генів HLA:

Причини синдрому Стівенса - Джонсона

У дорослих приблизно у 85% випадків синдром Стівенса-Джонсона розвивається після прийому ліків. Інші випадки пов'язані з інфекціями або з невідомими причинами. Коли лікар не може виявити причину синдрому, захворювання називають ідіопатичним.

У дітей ліки та інфекції однаково призводять до розвитку синдрому.

Відомо більше 200 препаратів, які провокують розвиток синдрому Стівенса Джонсона. До них відносяться Алопуринол, Карбамазепін, Ламотриджин, Невірапін , Фенобарбітал, Фенітоїн, Сульфаметоксазол , Сульфасалазин , Сертралін , нестероїдні протизапальні (наприклад, Мелоксикам , Піроксикам , Теноксикам ), хіміотерапевт.

Імовірно, синдром Стівенсона-Джонсона у дуже рідкісних випадках може розвинутись після вакцинації. У США описано лише шість таких випадків. Вони виникали після застосування вакцини від гепатиту B , грипу , вітряної віспи , гемофільної палички, кори , паротиту та краснухи . У всіх цих випадках було введено як мінімум одну протиірусну вакцину.

У дітей до 15 років захворювання може розвинутись після прийому наступних препаратів:

  • Ацетамінофену - у 37% від усіх випадків;
  • Фенобарбіталу – 15%;
  • сульфаніламідів – 13%;
  • цефалоспоринів – 10%;
  • Вальпроєвої кислоти – 9%;
  • Ламотриджину – 9%;
  • макролідів – 7%;
  • Карбамазепіну – 5%.

Також синдром Стівенса-Джонсона може розвиватися під впливом вірусу герпесу. Вивчаються й інші причини, наприклад, зв'язок із бактериєю Mycoplasma pneumoniae.

Симптоми синдрому Стівенса – Джонсона

Як правило, симптоми з'являються протягом декількох тижнів від початку прийому нового препарату. Іноді цей період збільшується до восьми тижнів. Людина відчуває нездужання, кашляє, у нього підвищується температура, болить голова та запалюються очі. У деяких випадках першим ознакою хвороби стає поширене почервоніння шкіри.

Потім на обличчі, шиї, тулубі, ладонях і стопах раптово з'являються плями. Вони зливаються з великими бульбашками, які розкриваються протягом 1-3 днів, утворюючи ерозії.

Для синдрому Стівенса - Джонсона характерні болючість шкіри та слизових оболонок. Майже у 90% хворих відшаровується епідерміс, утворюються болючі кірки та ерозії у роті, запалюються очі, з'являються висипання на статевих органах. Разом з епідермісом можуть відторгатися нігті, брови та волосся.

Плями та бульбашки при синдромах Стівенса - Джонсона та Лайєлла

Найважче ураження виникає на слизових оболонках порожнини рота, носа, статевих органів, шкіри червоної облямівки губ і в періанальній ділянці. На цих ділянках з'являються бульбашки, які швидко розкриваються, оголюючи великі, різко болючі ерозії, покриті сіруватим нальотом. На червоній облямівці губ часто утворюються товсті буро-коричневі кров'янисті кірки. При ураженні очей спостерігається блефарокон'юнктивіт, може розвинутися язва рогівки та увеїт  .

Також при хворобі часто відшаровується епітелій бронхів, що супроводжується кашлем та порушенням дихання. Може розвинутися пневмонія , набряк легенів, гострі ураження нірок та печінки, такі як гломерулонефрит та гепатит.

Патогенез синдрому Стівенса - Джонсона

Механізм розвитку синдрому Стівенса-Джонсона до кінця не вивчений. Відомо, що захворювання супроводжується масовою загибеллю клітин шкіри та епітелію слизових оболонок. Клітіни гинути через запалення, спричинене неадекватною імунною відповіддю. До такого запалення можуть спричинити порушення при виведенні з організму лікарського препарату. І тут молекули ліки, взаємодіючи з клітинами організму, стають антигенами - імунна система сприймає їх як потенційно небезпечні і починає виробляти проти них антитіла.

В результаті в клітинах шкіри запускаються цитотоксичні (руйнівні) реакції. У цих механізмів лежить відстрочена алергічна реакція IV типу. Вона полягає в імунній відповіді на комплекс, що складається з антигенів та антитіл.

Загальна схема алергічної реакції IV типу

Під час цих реакцій цитотоксичні Т-лімфоцити знищують клітини шкіри. У нормі такі лімфоцити позбавляють організм від пошкоджених клітин, наприклад, заражених вирусами, або клітин опухолей.

Т-лімфоцити синтезують специфічні білки та молекули, які беруть участь у імунній відповіді. До таких молекул відносяться цитокіни, гранулизин, фактори некрозу опухоли (TNF), інтерфероні і т. д. Цікаво, що концентрація гранулизину в пухирі рідини безпосередньо пов'язана з тяжкістю синдрому Стівенса – Джонсона.

Класифікація та стадії розвитку синдрому Стівенса - Джонсона

У Міжнародній класифікації хвороб (МКГ-10) синдром Стівенса-Джонсона кодується як L51.1. Разом із токсичним епідермальним некролізом (синдромом Лайєлла, L.51.2) вони включені до рубрики L51 «Ерітема багатоформна».

Ці два захворювання розрізняються за площею ураженої шкіри:

  • Синдром Стівенса – Джонсона (мала форма) – уражено менше 10% шкіри.
  • Проміжна, або перехідна форма (в англомовній літературі overlapping) – уражено 10-30% шкіри.
  • Токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла) – понад 30% шкіри.

Ускладнення синдрому Стівенса - Джонсона

  • Шкірні ускладнення: бактеріальна інфекція, гіпо- або гіперпігментація шкіри , втрата або витончення нігтів, формування рубців та облисіння .
  • Ускладнення з боку очей: кон'юнктивіт , кератит , ерозія рогівки, синдром сухого ока , страх світла. Захворювання очей можуть призвести до сліпоти.
  • Ускладнення з боку шлунково-кишкового тракту: постійна сухість та ерозії порожнини рота, звуження стравоходу, періанальний абсцес (скупчення гною під шкірою навколо анусу).
  • Ускладнення з боку сечостатевої системи: гостра почечна недостатність, кровотечі із сечового міхура, баланопостит , звуження уретри, хронічні ерозії статевих органів, вульвовагініт та стеноз піхви.
  • Легкові ускладнення: пневмонія .
  • Гематологічні ускладнення: зниження кількості клітин, що відповідають за імунний захист, перенесення заліза та згортання крові (лейкопенія, анемія , тромбоцитопенія та нейтропенія).
  • Сепсис . При тяжкому перебігу відшаровуються великі ділянки епідермісу, але в шкірі та слизових оболонках утворюються великі ерозії. Ушкодження супроводжуються водно-електролітними порушеннями та масивною втратою білка. На тлі цих процесів та втрати бар'єрної функції шкіри може розвинутися сепсис.

Діагностика синдрому Стівенса - Джонсона

Діагностика заснована насамперед оцінці клінічних проявів. У тому числі розроблено алгоритм самодіагностики.

Самодіагностика

Негайно звернутися до лікаря слід за наявності двох і більше ознак:

  • пухирі, міхурі чи червоні плями на шкірі;
  • бульбашки на слизовій оболонці - у роті, очах, вухах, носі та ділянці геніталій;
  • гарячка;
  • набряк повік і почервоніння очей;
  • симптоми, що нагадують грип : ломота в тілі, слабкість та розбитість;
  • прийом нових препаратів у попередні вісім тижнів, особливо антибіотиків, протисудомних та протипухлинних засобів.

Вкрай важливо розпізнати ранні симптоми та негайно звернутися за медичною допомогою. Своєчасне лікування допоможе врятувати життя пацієнту та запобігти ускладненням хвороби.

Огляд

Для синдрому Стівенса-Джонсона характерний позитивний симптом Нікольського. Щоб оцінити його, лікар тягне пінцетом за покришку міхура: якщо при цьому відкидається стрічка здорової шкіри, то симптом вважається позитивним. Така сама реакція відбувається при терті шкіри між бульбашками. Вона пов'язана з порушеною зв'язкою між клітинами у кулях епідермісу.

Симптом Микільського [40]

Біопсія

Біопсія шкіри дозволяє підтвердити діагноз і виключити тяжкі ураження шкіри, наприклад, стафілококовий синдром ошпареної шкіри.

Лабораторна діагностика

Біохімія, коагулограма, аналіз крові та сечі проводяться для підбору замісної, протизапальної та антибактеріальної терапії, а також для профілактики ускладнень.

Щодня до стабілізації стану проводитися загальний аналіз сечі та розгорнутий загальний аналіз крові. Також проводиться біохімічний аналіз крові: оцінюється рівень глюкози, мочевини, креатиніну, загального білка, білірубіну, аспартатамінотрансферази (АСТ), аланінамінотрансферази (АЛТ), С-реактивного білка (СРБ), фібриногену, кислотно-лужного стану.

Посіви зі шкіри та слизових оболонок, бактеріологічне дослідження мокротиння, фекалій проводяться за показаннями. Мікробіологічне дослідження дозволяє виявити бактериї та грибки, визначити їх чутливість до препаратів та підібрати ефективну та безпечну терапію. Зіскрібок для дослідження береться з трьох ділянок пошкодженої шкіри.

Якщо лікарська причина захворювання не підтверджена, виконуються різноманітні випробування на інфекції. Наприклад, проводитися ПЛР-тестування на вирус простого герпесу та мікоплазми  .

Шкірні приклади та тести на специфічний IgE при синдромі Стівенса – Джонсона Марні. З їхньою допомогою виявляють негайні алергічні реакції, а синдром пов'язані з реакціями іншого типу.

Для обстеження шкірних висипань та ураження слизових оболонок показано консультацію дерматолога. За наявності ознак ураження інших органів доцільною є консультація вузьких фахівців: отоларинголога, окуліста, уролога та ін.

Диференційна діагностика

Синдром Стівенса-Джонсона потрібно відрізняти від інших видів еритеми, вірусної екзантеми та стафілококового синдрому ошпареної шкіри.

При еритемі шкіра зазвичай уражена слабше, ніж при синдромі Стівенса – Джонсона: відшаровується не більше 1-2% епідермісу.

Вірусна екзантема - це висип, викликаний вирусною інфекцією, найчастіше ентеровірусами. При діагностиці важливо враховувати епідемічну обстановку та історію контактів із хворими людьми. При екзантемі, як правило, виникає висип, але свербіж та бульбашки не з'являються. Болезня протікає легко, і через 3-5 днів пацієнт повністю одужує.

У дітей синдром Стівенса – Джонсона слід відрізняти від стафілококового синдрому ошпареної шкіри. Як правило, при цій хворобі слизові оболонки не уражаються.

Лікування синдрому Стівенса - Джонсона

Насамперед, потрібно негайно припинити приймати ліки, які, ймовірно, спричинили хворобу. Рання відміна препарату знижує смертність та ризик розвитку ускладнень.

Режим та особливості лікування

Пацієнтів із синдромом Стівенса-Джонсона завжди лікують у лікарні: у відділенні інтенсивної терапії або опіковому відділенні. В опікове відділення зазвичай госпіталізують, якщо уражено понад 10% шкіри. Своєчасна госпіталізація підвищує виживання, знижує ризик приєднання інфекцій та скорочує час перебування у лікарні.

Лікування хворого із синдромом Стівенса - Джонсона - це складне завдання, яке потребує злагодженої роботи команди дерматологів, хірургів та офтальмологів. За необхідності залучаються педіатри, оториноларингологи, пульмонологи, інфекціоністи та гінекологи.

Тактика ведення пацієнтів із синдромом така сама, як і при опіках. Щоб запобігти інфікуванню, забезпечують максимально стерильні умови. Пацієнта поміщають під зігріваючий каркас, палата має бути оснащена бактерицидними лампами. Температура у палаті підтримується на рівні 30–32 °C.

Лікувально-опікове ліжко

Розчини для гігієнічного догляду та антисептичної обробки шкіри та слизових також повинні бути теплими: перед застосуванням їх підігрівають до 35–38 °C.

Оскільки хворий втрачає багато рідини, електролітів та білка, підбирається індивідуальне харчування та заповнюється втрата рідини.

Знеболення

Біль може бути дуже сильним, тому часто назначаються наркотичні знеболювальні препарати. При цьому слід уникнути прийому нестероїдних протизапальних препаратів.

Антисептична обробка

Для догляду за шкірою застосовуються місцеві антисептики (наприклад, хлоргексидин , нітрат срібла, водні розчини анілінових барвників) та аерозолі з протизапальною та загоювальною дією ( полькортолон , оксикорт ). Використовується одноразове або стерильна білизна, накладаються спеціальні неприлипні пов'язки (марля з вазеліном та срібною ниткою або біосинтетичні замінники шкіри, наприклад Biobrane), які дозволяють зменшити біль та прискорити загоєння.

Догляд за очима та порожниною рота

Догляд за очима дуже важливий. Пацієнта щодня оглядає офтальмолог, застосовуються очні краплі та мазі, що знімають біль та запалення (антисептики, антибіотики та кортикостероїди).

Для догляду за ротовою порожниною використовуються місцеві оральні анестетики та рідини для полоскання.

ШВЛ

При ураженні трахеї та бронхів може знадобитися інтубація та штучна вентиляція легенів.

Інші види терапії

За призначенням лікаря може наводитися фізіотерапія. Процедури дозволяють підтримувати рухливість суглобів та знижують ризик розвитку пневмонії .

Для запобігання тромбоемболії застосовують антикоагулянтну терапію, також проводиться профілактика стресової язви шлунково-кишкового тракту.

Якщо виникло злипання статевих губ ( синехії ) і звуження утретри або піхви, потрібна консультація хірурга та акушера-гінеколога або уролога. Лікарі визначатимуть, чи потрібна операція, і за потреби проведуть її.

При високому рівні тривожності та емоційної нестійкості пацієнту потрібна психологічна допомога.

Специфічна терапія

Роль системних кортикостероїдів у лікуванні синдрому Стівенса-Джонсона залишається спірною. Деякі лікарі назначають високі дози кортикостероїдів на коротку годину початку алергічної реакції (зазвичай Преднізолон протягом 3-5 днів). Проте висловлюються побоювання, що системні кортикостероїди можуть збільшити ризик розвитку інфекції та погіршити загоєння ран.

Застосування Циклоспорину значно знижує смертність серед пацієнтів із синдромом Стівенса - Джонсона, але препарат має протипоказання, наприклад його не можна застосовувати при почечній недостатності. Передбачається, що за короткого курсу циклоспорину побічні ефекти не виникають. Однак у цього твердження є два обмеження: невеликий розмір вибірки та відсутність контрольної групи через тяжкість захворювання. Співвідношення користі та ризику при використанні Циклоспорину оцінює лікар.

Моноклональні антитіла

Хороших результатів вдається досягти при лікуванні Інфліксімабом, Ритуксимабом, Етанерцептом та рекомбінантним колонієстимулюючим фактором гранулоцитів (G-KSF).

Прогноз. Профілактика

Чим старший пацієнт, серйозніші супутні захворювання та ширше ураження шкіри, тим гірший прогноз. Смертність від синдрому Стівенса-Джонсона в середньому становить близько 9%. Якщо ураження шкіри становить менше 10%, рівень смертності – 1–5%. При ураженні понад 30% шкіри рівень смертності становить 25-35% і може досягати 50%.

Шкіра та слизові оболонки відновлюються протягом декількох тижнів, при цьому шкіра лущиться та змінює окрасу. Тяжкі симптоми можуть зберігатися кілька тижнів і навіть місяців.

Для прогнозу смертності розроблено шкалу тяжкості захворювання – SCORTEN. Стан хворого під час вступу до стаціонару оцінюється за семи критеріями, за позитивну відповідь по кожному пункту назначається один бал.

Критерії SCORTEN:

  • вік >40 років;
  • наявність злоякісної опухоли;
  • частота серцевих скорочень >120;
  • початкове відшарування епідермісу > 10%;
  • рівень січовини у сироватці > 10 ммоль/л;
  • рівень глюкози у сироватці > 14 ммоль/л;
  • рівень бікарбонату у сироватці < 20 ммоль/л.

Кількість балів та ризик смерті:

  • 0-1 балів – понад 3,2%;
  • 2 бали – понад 12,1 %;
  • 3 бали – понад 35,3%;
  • 4 бали – понад 58,3%.
  • 5 або більше балів – вище 90%.

У 2019 році було запропоновано нову модель прогнозування (ABCD-10):

  • A: пацієнт старше 50 років (один бал);
  • B: рівень бікарбонату <20 ммоль/л (один бал);
  • C: є активна злоякісна опухлина (два бали);
  • D: діаліз перед госпіталізацією (три бали);
  • 10: відшарування епідермісу при вступі до лікарні ≥ 10 % поверхні тіла (один бал).

Імовірність летального результату:

  • 0-1 бал – 3%;
  • 2 бали –12%;
  • 3 бали – 36%;
  • 4 бали – 58%;
  • > 5 балів – 90%.

Приблизно у половини дітей після перенесеного синдрому Стівенса - Джонсона розвиваються психосоціальні порушення та довгострокові наслідки з боку шкіри, очей, нірок, сечостатевої системи, шлунково-кишкового та легеневого тракту.

Щоб запобігти можливим пізнім ускладненням, після одужання пацієнту потрібно перебувати під наглядом офтальмолога, гінеколога, пульмонолога, стоматолога, отоларинголога та при необхідності психіатра.

Профілактика синдрому Стівенса - Джонсона

Первинна профілактика зводиться до настороженості при призначенні ліків, особливо дітям та пацієнтам з алергіями.

Після перенесеного синдрому Стівенса-Джонсона слід уникати прийому лікарського препарату-винуватця і споріднених до нього, оскільки захворювання може повторитися.

Відомості про алергійну реакцію необхідно зафіксувати на амбулаторній карті. Пацієнту можна порадити носити браслет, наприклад Medical Alert. На браслеті вказується ПІБ пацієнта, контакти його лікаря, причина алергії або захворювання (наприклад, цукровий діабет ). У Росії браслет можна зробити на замовлення, у європейських країнах його видають безкоштовно на прийомі у лікаря.

Браслет Medical Alert

Передбачити ризик розвитку синдрому Стівенса-Джонсона можна за допомогою генетичного скринінгу. З кожним роком цей метод стає все доступнішим, але в Росії він поки що не поширений.