Синдром Шегрена - симптоми та лікування

Синдром Шегрена (Sjogren's syndrome) - це аутоімунне системне захворювання сполучної тканини, при якому уражаються залози зовнішньої секреції: переважно сльозні та слинні, а також потові, сальні, слизові та ін. Характерними ознаками хвороби є сухість очей, порожнини рота та шкіри.

Синоніми: хвороба Шегрена, синдром Сьєгрена, «сухий» синдром, ксеродерматоз, синдром Предтеченського – Гужеро – Шегрена.

Залози зовнішньої секреції

Синдром Шегрена буває первинним та вторинним:

  • Первинний (хвороба Шегрена) - це поразка залоз без супутніх захворювань.
  • Вторинний - ураження залоз зовнішньої секреції у поєднанні з іншими системними хворобами сполучної тканини (до 47% випадків) або аутоімунними захворюваннями. Найчастіше поєднується з аутоімунними ураженнями печінки (50-70% випадків).

Поширеність

Синдромом Шегрена страждають від 4 до 250 осіб на 100 000 населення. Жінки хворіють частіше за чоловіків приблизно в 8–25 разів. Вік більшості хворих від 35 до 50 років. Діти на це захворювання хворіють вкрай рідко. У пацієнтів з ревматоїдним артритом та системними захворюваннями сполучної тканини, такими як системний червоний вовчак , системна склеродермія та ін., синдром Шегрена зустрічається у 5–25 % випадків, а при аутоімунному ураженні печінки (наприклад, аутоімунному гепатиті) – у 50–7 випадків.

За деякими даними, на синдром Шегрена страждає 2% дорослого населення, при цьому хвороба залишається не діагностованою приблизно у половини пацієнтів з симптомами.

Причини розвитку синдрому Шегрена

Причина синдрому Шегрена невідома. Більшість дослідників розглядають її як патологічну реакцію імунітету на вірусну інфекцію, імовірно ретровірусну. На користь цієї теорії говорить те, що з ураженої тканини слинних залоз виділяються вірусні частки, а крові знаходять антитіла до вірусів. Передбачають участь вірусів Епштейна - Барр, герпесу 6-го типу, цитомегаловірусу, лімфотропного герпес-вірусу та Т-лімфотропного вірусу людини. Однак прямих та достовірних доказів вірусної теорії поки що немає.

Наявність схожої патології слинних залоз у родичів (братів та сестер, батьків чи дітей) вказує на генетичну схильність до розвитку хвороби Шегрена.

Чинники ризику розвитку синдрому Шегрена

У 90% випадків синдром Шегрена розвивається після перенесеного стресу: короткочасного чи тривалого. Також до факторів відносять порушення роботи ендокринних органів, при яких змінюється співвідношення естрогенів і андрогенів. Це пояснює високу частоту розвитку захворювання у жінок у період пери-і постменопаузи . Також до таких порушень відносять гіперфункцію яєчників, дефіцит тестостерону у чоловіків, первинну або вторинну недостатність надниркових залоз  .

Симптоми синдрому Шегрена

Прояви синдрому Шегрена різноманітні. Серед них можна виділити дві групи симптомів:

  • пов'язані з ураженням залоз;
  • позазалізисті системні прояви.

Симптоми, пов'язані з ураженням залоз

Поразка слізних залоз супроводжується сухим кератокон'юнктивітом (запаленням рогівки та кон'юнктиви). Це постійна ознака хвороби Шегрена. Спочатку з'являється сухість, різь в очах і світлобоязнь після тривалого зорового навантаження, такий як робота за комп'ютером. Потім ці симптоми стають практично незмінними. Також пацієнта може турбувати відчуття піску та постійного стороннього тіла в очах, печіння, дряпання та ниткоподібні виділення з очей.

Порушення роботи слинних залоз проявляється сухістю у роті (ксеростомією). Це другий постійний симптом «сухого» синдрому. Ще до початку клінічно вираженої картини хвороби Шегрена можна помітити сухість губ, «заїди» в куточках рота та стоматит . Згодом зменшується кількість слини та з'являється сухість у роті. Спочатку вона турбує лише при хвилюванні та фізичному навантаженні, потім постійно. Хворому доводиться запивати суху їжу та зволожувати рот під час розмови.

Губи можуть тріскатися, у роті утворюються виразки, через прогресуючий пришийковий карієс псуються зуби. Через сухість носоглотки, глотки та голосових зв'язок хворому важче ковтати, голос стає сиплим. Якщо в процес залучається євстахієва труба, розвиваються отити, людина може періодично втрачати слух.

Сухість язика, пришийковий карієс

Поразка підслизових залоз трахеї та бронхів викликає у пацієнтів сухий гавкаючий кашель.

Поразка потових і сальних залоз - причина сухості шкіри при хворобі Шегрена. Порушення роботи потових залоз зовнішніх статевих органів викликає печіння, свербіж, іноді інтенсивні пекучі болі.

Поразка шлунково-кишкового тракту часто стає причиною болю у животі різної локалізації, нудоти, відрижки повітрям із тухлим запахом та інших.

Позалізисті системні прояви

Можуть включати:

  • Васкуліт (запалення судин). Через пошкодження дрібних судин у третини хворих на шкірі з'являються різні висипання, наприклад, множинні крововиливи або ділянки стійкого інтенсивного почервоніння кільцеподібної, круглої або неправильної форми, іноді з щільною основою.

Васкуліт

  • Порушення чутливості периферичних нервів чи больову нейропатію.
  • Гломерулонефрит (запалення ниркових клубочків) із підвищенням артеріального тиску.
  • Синдром Рейно - тимчасове порушення роботи дрібних судин шкіри, переважно у вигляді спазму. при цьому пальці рук холодніють, біліють, потім червоніють. Синдром Рейно - часте ураження судин при синдромі Шегрена. Спостерігається у третини пацієнтів.

Патогенез синдрому Шегрена

Механізм розвитку синдрому Шегрена незрозумілий. Вважається, що під впливом стресу або будь-яких факторів навколишнього середовища у генетично схильних людей порушується робота імунної системи, що призводить до розвитку хвороби.

Наприклад, у слинних залозах під впливом провокуючих факторів підвищується проникність клітинних мембран. Через це секрет, який утворюється в клітинах залоз, не надходить у протоку, він переповнює клітину та проникає через її оболонку в інтерстиціальну (сполучну) тканину. Білок, що міститься в секреті, потрапляючи в інтерстиціальну тканину, сприймається організмом як чужорідний та викликає утворення антитіл проти тканини залози.

Виниклий аутоімунний процес викликає реакцію лімфоїдної тканини. В-лімфоцити стають гіперреактивними, лімфоїдні клітини накопичуються в залозах зовнішньої секреції та органах-мішенях, утворюючи лімфоїдні інфільтрати. Ці інфільтрати виробляють велику кількість аутоантитіл, які ушкоджують власні тканини: епітелій проток залоз та інші органи (судини, легені, нирки та ін.).

Класифікація та стадії розвитку синдрому Шегрена

Класифікація хвороби Шегрена за течією:

1. Підгострий варіант. Він починається з підвищення температури до 38–40 ˚C та симптомів одностороннього або двостороннього паротиту (запалення привушних слинних залоз). Пацієнт при цьому відчуває дискомфорт, розпирання чи біль у проекції привушних слинних залоз. Ця область припухає, а при вираженому запальному набряку залози значно збільшуються у розмірах.

Односторонній паротит

Форма обличчя стає грушоподібною. Шкіра над ураженою слинною залозою туго натягнута, лисніє, шкірні складки не утворюються або утворюються важко. Також характерне виражене ураження суглобів: частіше запалюються дрібні суглоби кистей, але іноді процес зачіпає і великі суглоби (колінні, плечові, ліктьові). Запалення супроводжується сильним болем у суглобах.

В аналізах крові спостерігається збільшена швидкість осідання еритроцитів (ШОЕ), підвищений рівень певних імуноглобулінів (антитіл), зниження кількості лейкоцитів та високі титри ревматоїдного фактора. Підгострий варіант хвороби частіше розвивається у молодих пацієнтів.

2. Хронічний варіант. Відзначається приблизно у половини пацієнтів. Хвороба починається без яскравих клінічних проявів. У пацієнта поступово з'являється сухість у роті, розвивається прогресуючий пришийковий карієс , повільно збільшуються привушні слинні залози, з'являються симптоми кон'юнктивіту або кератокон'юнктивіту.

Порушення параметрів крові виражені помірно, системні прояви, такі як регіонарна лімфоаденопатія (збільшення лімфатичних вузлів), ураження нирок та інші відзначаються вкрай рідко. Цей варіант перебігу синдрому Шегрена найчастіше зустрічається у пацієнтів старше 50 років.

По стадіях розвитку:

  • Початкова стадія. На цій стадії хворобу виявляють рідко. Пацієнт може помітити дискомфорт в області слинних залоз, наприклад, розпирання під час прийому їжі. Іноді температура тіла підвищується до 37,1–38,0 °C, турбує сухість у роті, із слинних проток виділяється гній. Симптоми зазвичай проходять за 7-10 днів самостійно або після симптоматичної терапії.
  • Виражена стадія. Характеризується активним перебігом паротиту з частими рецидивами. Супроводжується високими лабораторними показниками (ШОЕ, рівня лейкоцитів та ревматоїдного фактора). Більшість хворих збільшуються лімфатичні вузли, причому під час загострення, і після нього. У 38% випадків у цій стадії захворювання протікає без виражених загострень із поступовим збільшенням привушних слинних залоз.
  • Пізня стадія. Виявляється глибоким ураженням та зміною слинних залоз, втратою зубів через пришийковий карієс, грибковими стоматитами, виразкою та помутнінням рогівки, слизово-гнійними виділеннями з очей внаслідок нестачі слізної рідини, а також позазалізистими ураженнями.

За рівнем активності:

  • 1 ступінь (мінімальна) - переважають процеси запального склерозу слинних і слізних залоз. Лабораторні показники невисокі. Порушується робота залоз, у своїй зменшується виділення секрету (сліз, слини, вагінальної рідини та інших.).
  • 2 ступінь (помірна) - проявляється загостреннями паротиту, збільшенням лабораторних ознак запальної та імунологічної активності, зниженням функції слинних, сльозових та інших епітеліальних залоз.
  • 3 ступінь (високий) - характеризується рецидивуючим паротитом, високою температурою тіла пацієнта, слабкістю, головними болями, грибковим або вірусним стоматитом, гострим множинним карієсом, рецидивною пурпурою, збільшенням лімфатичних вузлів. Лабораторні показники активності високі.

Ускладнення синдрому Шегрена

Інфекційні ускладнення. Через сухість порожнини рота, носоглотки, слизових оболонок очей та зміни складу слини та сльозової рідини приєднуються бактеріальні, герпесні або грибкові кератокон'юнктивіти, синусити, трахеобронхіти та пневмонії .

Через сухість піхви можуть розвиватися рецидивні герпетичні висипання в області статевих губ і запалення бартолінових залоз. Крім цього, через виражені дистрофічні процеси навіть у молодих жінок звужується піхва. Статевий акт при цьому стає вкрай болючим або зовсім неможливим.

Злоякісні прояви:

  • Аденокарцинома та перстневидно-клітинний рак шлунка можуть бути наслідком сухості у роті, порушення моторики стравоходу та атрофічного гастриту .
  • Онкологічні захворювання та ураження біліарної системи печінки можуть розвиватися через ураження епітелію жовчовивідних шляхів.
  • Лімфома (злоякісна пухлина клітин імунітету). При ній лімфоцити збільшуються до гігантських розмірів, безконтрольно діляться та вражають лімфатичну систему: лімфовузли, кістковий мозок, вилочкову залозу. Лімфоми виявляються у пацієнтів із синдромом Шегрена у 5–15 % випадків. Це у 44 рази частіше, ніж у загальній популяції. Найчастіше вони утворюються в привушних, рідше в слізних залозах, іноді зустрічаються в легеневій тканині. Найчастіше це В-клітинні лімфоми слинних залоз із низьким ступенем злоякісності. Однак якщо вони існують понад 5 років, то можуть трансформуватися у високоагресивні. Лімфоми є причиною смерті у 20-50% пацієнтів із хворобою Шегрена.

Позалізисті системні прояви. Виявляються у третини хворих. До таких проявів відносять: васкуліт, нейропатію , ураження нирок, лімфаденопатію.

Поразка центральної та периферичної нервової системи часто буває небезпечно життєзагрозними ускладненнями. Вони виникають у 2-4% хворих. До таких ускладнень відносяться гостре порушення мозкового кровообігу (інсульт), ураження ЦНС за типом розсіяного склерозу , поперечний мієліт, важкий цереброваскуліт та ін.

При залученні до патологічного процесу нирок часто розвивається сечокам'яна хвороба , нефрокальциноз (відкладення солей кальцію у нирках), рецидивуючий гіпокаліємічний параліч. Може виникати хронічна ниркова недостатність на фоні гломерулонефриту, що повільно прогресує. На останніх стадіях ниркова недостатність потребує гемодіалізу. Відносно рідко трапляється гостра ниркова недостатність на тлі тромбозу ниркових артерій або швидко прогресуючого гломерулонефриту у поєднанні з підвищеним рівнем кріоглобуліну в крові.

Діагностика синдрому Шегрена

Пацієнт із початковими ознаками хвороби Шегрена може виявитися на прийомі у стоматолога, офтальмолога, оториноларинголога, терапевта та ревматолога. Діагностика заснована на виявленні у хворих одночасного ураження очей та слинних залоз, а також лабораторних ознак аутоімунного захворювання.

Збір скарг та огляд

До типових офтальмологічних симптомів хвороби відносять постійну сухість очей протягом трьох місяців і більше, відчуття піску в очах, необхідність використовувати штучні сльози тричі на день та частіше.

Під час огляду лікар відзначає сухість склери та кон'юнктиви, розширення судин кон'юнктиви, білі або жовті виділення крихітного виду або густої в'язкої консистенції. Через зменшення сліз розвивається сухий кон'юнктивіт або блефарокон'юнктивіт з дистрофією та виразкою слизової оболонки очей.

Щоб визначити, наскільки зменшилося виділення сльозової рідини, використовують тест Шиммера: кон'юнктивальні мішки закладають спеціальні смужки фільтрувального паперу і визначають швидкість її намокання. Цей тест можна проводити також зі стимуляцією, коли пацієнт вдихає пари розчину нашатирного спирту, який стимулює вироблення сльози.

Тест Шіммера

Сухість у ротовій порожнині теж визначається при огляді. Мова у пацієнта суха, складчаста, ясна кровоточать, слизова оболонка порожнини рота легко травмується, у 40% хворих утворюються навколозубні кишені, проте зубні камені відсутні. Зуби уражені множинним пришийковим та циркулярним карієсом, через який на пізніх стадіях пацієнт може частково або повністю втратити зуби (у 32% пацієнтів). Через постійне травмування слизової оболонки, зниження кількості та зміни складу слини в патологічний процес залучається інфекція, частіше грибкова або герпетична.

Стан слинних залоз спочатку визначають за допомогою сіалометрії, коли лікар збирає слину пацієнта у пробірку, потім оцінює її кількість. Також слинні залози досліджують за допомогою інструментальних методів діагностики.

Інструментальна діагностика

Сіалографія. Це рентгенконтрастне дослідження слинних залоз. При синдромі Шегрена сіалографія показує характерні ознаки: зміна будови часточок та пошкодження проток залози. Також визначається вихід контрастної речовини в тканину заліза за межі проток. Тому контури проток нечіткі, навколо них визначається «хмарка» контрастної маси, що проникла в навколишні тканини.

УЗД та МРТ. Ці методи дозволяють оцінити структуру залоз та внутрішньозалізистих лімфовузлів, контролювати динаміку лікування та відрізнити хворобу від пухлини слинних залоз.

Лабораторна діагностика

У ході лабораторної діагностики виконують:

  • Загальний аналіз крові: виявляється зниження кількості лейкоцитів у периферичній крові (лейкопенія); помірна анемія із зниженням гемоглобіну до 70-90 г/л; характерні ознаки запалення – підвищення ШОЕ (щонайменше 20 мм/час).
  • Імунологічне дослідження крові: виявляються специфічні антитіла, наприклад, ревматоїдний фактор виявляється практично у 100% хворих; підвищується рівень циркулюючих імунних комплексів (комплексів "антиген-антитіло"); можуть виявлятися моноклональні імуноглобуліни (імуноглобуліни однакового класу), що вказує на ймовірність лімфоми.
  • Аналіз сечі: у 15-20% хворих на сечі виявляється білок Бенс-Джонса (онкомаркер, який може бути провісником лімфоми).

Диференційна діагностика

Слинні та сльозні залози можуть уражатися не тільки при синдромі Шегрена. Схожі симптоми можуть спостерігатися при саркоїдозі , мультифокальному фіброзі. При виявленні моноклональних імуноглобулінів проводять диференціальну діагностику хвороби Шегрена з різними формами лімфопроліферативних захворювань (наприклад, з неходжкінськими лімфомами), макроглобулінемією Вальденстрему, первинним амілоїдозом, мієломною хворобою та плазмоцитом.

Лікування синдрому Шегрена

Лікування проводиться залежно від наявності залізистих та позазалізистих проявів та імунозапальної активності захворювання.

Цілі лікування:

  • досягти ремісії хвороби за клінічними та лабораторними показниками;
  • покращити якість життя пацієнта;
  • запобігти розвитку небезпечних для життя проявів захворювання (генералізованого виразково-некротичного васкуліту, важких уражень центральної та периферичної нервової системи, лімфоми).

Насамперед усім пацієнтам із синдромом Шегрена рекомендується немедикаментозне лікування:

  • не слід довго перебувати в районах із сухим та жарким кліматом;
  • у приміщеннях використовувати зволожувачі повітря;
  • лікувати осередки інфекції;
  • постійно застосовувати фторовмісні та протизапальні зубні пасти.

Лікування залізистих проявів

Симптоматичне лікування покращує якість життя хворого. Щоб зменшити сухість очей, можна використовувати штучні сльози на основі гіалуронату натрію та ін. Їх можна застосовувати до 16-18 разів на добу. Для лікування сухого кератокон'юнктивіту застосовуються очні краплі Циклоспорину А. При важких сухих кератокон'юнктивітах, які не піддаються лікуванню, або при непереносимості інших замінників сліз, можуть використовуватися препарати на основі сироватки крові.

При поразці слинних залоз використовують замінники слини. Їх виготовляють на основі муцину та метилцелюлози, вони змащують та зволожують порожнину рота, полегшуючи стан пацієнта.

Часто вдається стимулювати залишкову функцію слинних та слізних залоз, для цього використовуються агоністи М1 та М3 мускаринових рецепторів: Пілокарпін або Цевімелін.

Прийом Ребаміпіду (Мукогену) зменшує сухість у роті, а офтальмологічна емульсія з цим препаратом допомагає при сухості очей.

Лікування позазалізних проявів

Основою лікарської терапії хвороби Шегрена є дві групи препаратів:

  • Глюкокортикоїди - протизапальні препарати ( Преднізолон ).
  • Цитостатики - протипухлинні препарати, які порушують процеси росту, розвитку та поділу клітин. До них відносяться Хлорбутін, Лейкеран , Циклофосфамід ( Циклофосфан ).

Вони призначаються при системних проявах захворювання та високої активності процесу, підтвердженої лабораторними показниками.

Якщо пацієнта турбує рецидивуючий сіалоаденіт (запалення слинних залоз), але немає ознак системних уражень або виявляються незначні позазалізисті патології (суглобовий синдром, біль у м'язах, збільшення лімфовузлів тощо), призначається Преднізолон у невеликих дозах.

Якщо у пацієнта немає системних проявів, але відзначається великий обсяг слинних залоз (якщо виключена лімфома ), дифузна інфільтрація малих слинних залоз та помірна виразність лабораторних зрушень, застосовується Преднізолон у невеликих дозах у комбінації з Лейкераном протягом року. Після цього пацієнта переводять на дозу, що підтримує.

Пацієнтам з васкулітом призначається Циклофосфан у поєднанні з Преднізолоном. Дози підбираються залежно від тяжкості позазалізистих симптомів. Доза Преднізолону при важких загрозливих для життя системних проявах збільшується.

У пацієнтів з такими симптомами може використовуватися також пульс-терапія Преднізолоном або комбінована пульс-терапія Преднізолоном та Циклофосфаном. При цьому на початку лікування застосовують значні дози препаратів, потім вони знижуються і пацієнт довго отримує помірні або низькі дози. Пульс-терапія дозволяє зменшити щоденну дозу пероральних глюкокортикоїдів та цитостатиків та уникнути ускладнень, що виникають через їх тривале застосування. Тривалий прийом глюкокортикоїдів може призвести до стероїдного діабету, виразки шлунка або дванадцятипалої кишки., підвищенню артеріального тиску та ін. Цитостатики зменшують кількість нейтрофілів та тромбоцитів, токсично впливають на серце, печінку та нирки. Крім того, застосування препаратів обох цих груп знижує імунітет та підвищує ризик приєднання інфекції.

Екстракорпоральна терапія – це метод інтенсивної терапії хвороби Шегрена. До неї відноситься гемосорбція, кріоаферез, плазмоферез, подвійна фільтрація плазми, яка проводиться одночасно з пульс-терапією. Ці методи засновані на очищенні крові та плазми від циркулюючих імунних комплексів та агресивних аутоантилел поза тілом пацієнта на спеціальному обладнанні.

Абсолютні показання для екстракорпоральної терапії:

  • некротично-виразковий тип васкуліту;
  • гломерулонефрит у поєднанні з підвищеним рівнем кріоглобуліну у крові;
  • багатоосередкове ураження головного та спинного мозку;
  • ішемія рук та ніг як ускладнення васкуліту;
  • синдром гіперв'язкості крові.

При васкуліті, зумовленому змішаною моноклональною кріоглобулінемією, доцільно проводити екстракорпоральну терапію протягом року до досягнення стійкої клініко-лабораторної ремісії.

Прогноз. Профілактика

Прогноз у разі хвороби Шегрена буде сприятливим, якщо вчасно розпочати лікування. При тривалому перебігу захворювання (більше 5-8 років) у 13,8% хворих розвиваються лімфоми слинних залоз, неходжкінські лімфоми стають причиною смерті при хворобі Шегрена у 34,5% випадків.

Крім наростаючого ураження слинних та слізних залоз з часом прогресують і позазалізисті прояви. Причиною летального результату може бути генералізований васкуліт, пухлини (найчастіше шлунково-кишкового тракту) і аутоімунні пацитопенії (одночасне зниження лейкоцитів, еритроцитів і тромбоцитів), рідше інтерстиціальний нефрит з нирковою недостатністю, гострий інфаркт .

Прогноз може бути несприятливим при змішаній моноклональній кріоглобулінемії. Тільки 41,9% пацієнтів при цьому стані проживають 20 років та більше. При цьому загальне 20-річне виживання при хворобі Шегрена - 81,3%.

Фактори ризику несприятливого результату при хворобі Шегрена: анемія , лейкопенія або тромбоцитопенія, генералізована лімфаденопатія, спленомегалія (збільшення селезінки), значне збільшення привушних слинних залоз, поліневропатія, кріоглобулінемічна пур. Ці фактори можуть виникати одночасно або один фактор може передувати іншому.

Профілактика синдрому Шегрена

Первинна профілактика спрямована на запобігання хворобі. Оскільки етіологія хвороби Шегрена невідома, методів первинної профілактики немає.

Вторинна профілактика проводиться, щоб запобігти прогресу хвороби та розвитку ускладнень. Для цього необхідне своєчасне та адекватне лікування. Щоб розпочати лікування якомога раніше, пацієнту потрібно звернутися до лікаря за перших ознак хвороби: сухості очей та порожнини рота, рецидивуючої або постійної припухлості в області слинних залоз. Насторожити повинен також прогресуючий множинний пришийковий карієс .

Одним із методів вторинної профілактики є навчання пацієнтів. Потрібно розповісти хворим про побічні дії препаратів, про симптоми загострення захворювання та ознаки його ускладнення, а також про деякі обмеження у побуті та на роботі. Пацієнтам із хворобою Шегрена слід обмежити навантаження на очі та голосові зв'язки, їм не можна довго перебувати на сонці, вакцинуватися, довго контактувати з алергенами та піддаватися променевому навантаженню.