Синдром Морріса - симптоми та лікування

Синдром Морріса (синдром тестикулярної фемінізації) - це вроджене генетичне захворювання, при якому люди чоловічої статі тканини-мішені не чутливі до чоловічих статевих гормонів - андрогенів. Людина із синдромом Морріса генетично є чоловіком (має каріотип 46 XY), але виглядає як жінка.

Каріотип – це набір хромосом, який передається дитині від матері та батька. Каріотип дозволяє визначити характеристики індивіда, включаючи підлогу. У нормі у людини в генетичному наборі є 46 хромосом, з них 22 пари аутосомних (що не визначають стать) і одна пара статевих хромосом, яка визначає гендерну приналежність дитини. Статеві хромосоми жінки позначаються як ХХ, чоловіки - ХY. Тобто нормальний жіночий каріотип – 46 XX, чоловічий – 46 XY.

Жіночий та чоловічий каріотипи

Причина синдрому Морріса - мутації (зміна) гена рецептора андрогенів, які успадковуються від матері або виникли вперше. Мутації зумовлюють резистентність (нечутливість) рецепторів до гормону тестостерону. І тут розвивається синдром тестикулярної фемінізації (СТФ). Ще це захворювання називають синдромом Морріса - на ім'я американського гінеколога, який вперше ввів термін у побут, докладно описавши його в 1953 році. Інші синоніми патології – синдром нечутливості до андрогенів, синдром андрогенної резистентності.

Часто чоловіки із синдромом Морріса навіть не здогадуються про своє біологічне поле (як і їхні батьки) і живуть як дівчатка/жінки. Це пояснюється тим, що ця патологія більше не проявляє себе, крім проблем з фертильністю (здатністю до зачаття) у дорослому віці.

У популяції синдром трапляється рідко. За даними різних авторів, частота захворювання становить від 1:20 400 до 1:99 100 випадків. Точні дані зібрати складно, тому що патологія часто залишається нерозпізнаною. Відповідно до дослідження, яке проводилося в Данії протягом семирічного періоду, повна нечутливість до андрогенів трапляється з ймовірністю 1 на 20 400 новонароджених з каріотипом 46 XY.

Синдром тестикулярної фемінізації вперше в Європі описаний в 1817 баварським лікарем Джорджем Стегленером, в Росії - в 1893 професором клініки московського університету Благоволіним Сергієм Івановичем (1865-1947).

Іноді синдром Морріса називають синдром Жанни д'Арк. Радянський генетик, професор Володимир Ефроімсон (1908-1989 рр.) вивчив опис літописців цієї жінки і знайшов деякі особливості, які дозволили йому стверджувати, що Жанна д'Арк (1412-1432) мала синдром тестикулярної фемінізації. 

Жанна Д'Арк

Є висновки генетиків та істориків (за твердженням професора Ефроімсона), які приписують синдром тестикулярної фемінізації та королеві Англії Єлизаветі Тюдор (1533-1603).

Незважаючи на те, що синдром Морріса зустрічається рідко, він виявляється майже у 1% видатних спортсменок , які мають перевагу у фізичній силі, швидкості та спритності. Це спричинило виключення жінок і дівчат із синдромом тестикулярної фемінізації з жіночих спортивних змагань.. Регламент багатьох серйозних спортивних змагань, особливо у силових видах спорту, бігу, стрибках, зобов'язує жінок надати результат аналізу на каріотип. Обов'язкове тестування стали проводити після історії з німецькою легкоатлеткою Дорою Ратьєн, яка брала участь в Олімпійських іграх 1936 року. Після ігор стало відомо, що Дора генетично була чоловіком. Цей випадок став приводом до того, що всіх учасниць змагань стали оглядати лікарі. Пізніше замість огляду спортсменки стали здавати аналіз крові на каріотип.

Німецька легкоатлетка Дора Ратьєн

Іноді синдром Морріса називають синдромом манекенниць , тому що жінки з цією патологією часто мають привабливу зовнішність.

Симптоми синдрому Морріса

Як правило, люди із синдромом тестикулярної фемінізації мають жіночий фенотип, тобто зовні виглядають як жінки. Проте є деякі ознаки, якими можна визначити наявність захворювання.

  • З початком статевого дозрівання хворі відрізняються жіночою статурою. Це пояснюється впливом естрогенів та відсутністю ефекту тестостерону. N Коли це такі люди часто високі, вузькі стегна і широкі плечі, що більш характерно для чоловіків..

"Жінки" із синдромом тестикулярної фемінізації

  • При нормальному зростанні та відсутності аномалій розвитку характерні великі кисті рук та великі стопи.
  • Молочні залози зазвичай розвинені відповідно до 3-4 розмірів, проте ареоли сосків пофарбовані блідо.
  • Характерно відсутність статевого оволосіння (в області пахвових западин та на лобку), тому що "не працює" тестостерон.
  • Внаслідок впливу естрадіолу та відсутності дії тестостерону в ході ембріонального розвитку у плода чоловічої статі зовнішні статеві органи формуються за жіночим типом: не формується статевий член, але є статеві губи, укорочена піхва, що закінчується сліпо (т. е. немає матки, шийки матки) яєчників).
  • У дітей із синдромом Морріса (4-5 років) іноді з'являються пахвинні грижі. У таких випадках батьки звертаються до дитячого хірурга. Лікар проводить операцію і у складі грижового вмісту виявляє тканину, що нагадує за структурою яєчко (чоловічу гонаду). Так як у "дівчинки" не може бути чоловічої гонади, беруть біопсію (для підтвердження діагнозу СТФ). У такому разі яєчко не видаляють, вшивають грижовий мішок і закінчують операцію. Далі лікар рекомендує провести генетичне обстеження дитини, яке встановлює чоловічий каріотип 46 XY. Вважається, що видаляти гонади до пубертатного періоду не можна, тому що це може порушити формування організму дитини в цілому.
  • У 14-16 років (якщо патологія не була виявлена ​​раніше), батьки зауважують, що у "дівчинки" відсутня менструація, у зв'язку з чим звертаються до лікаря-гінеколога. Під час гінекологічного огляду і УЗД виявляється, що у дитини є піхва, що сліпо закінчується (у вигляді сліпого мішка). Глибина піхви може варіювати від нормальної до укороченої.

Патогенез синдрому Морріса

На початку ембріонального розвитку у зародків незалежно від хромосомного набору, що утворився при заплідненні яйцеклітини сперматозоїдом, статева система закладається однаково і надає можливості для розвитку як жіночої, так і чоловічої статевої системи. Зокрема, у зародка одночасно формуються вольфів та мюллерів протоки, які потім перетворюються на сім'явиносні протоки у чоловіків і матку з фалопієвими трубами та піхвою у жінок. Статеві залози ембріона (гонади) не диференційовані і містять первинні статеві клітини (гамети), які можуть перетворитися як на клітини яєчників (жіночі гонади), так і на клітини насінників (чоловічі гонади).

Таким чином, ембріон до 6 тижнів є нейтральним за статтю (має ознаки і чоловічої, і жіночої статі). Далі процес формування статевих ознак і надалі організму відбувається під строгим контролем гормонів: у ембріона чоловічої статі - під впливом тестостерону (піхва атрофується), у ембріона жіночої статі - під впливом естрадіолу та прогестерону (піхва трансформується з "сліпого мішка" і формується та матка). Тестостерон та естрадіол виробляються як у чоловіків, так і у жінок, тільки їхнє співвідношення різне. У нормі у хлопчиків співвідношення чоловічого гормону до жіночого 41, а у разі СТФ - 01. У дівчат співвідношення чоловічого гормону до жіночого, прямо протилежне - 1\4.

Формування жіночої та чоловічої статевих систем

У процесі ембріогенезу у людей із синдромом Морріса під впливом чоловічої Y-хромосоми гонади розвиваються як яєчка, вони не здатні до сперматогенезу, але здатні виробляти тестостерон. Однак через генетичну мутацію організм "не бачить"/"не відчуває" присутність тестостерону в крові, тому гормон не може проявити свої властивості і сформувати чоловічий організм. При цьому секретовані наднирковими залозами естрогени (естрадіол), хоч і в невеликій кількості, нормально виробляються і засвоюються організмом, в результаті чого починають превалювати в організмі (як у дівчинки). У зв'язку з цим піхву не атрофується, надалі дитина розвивається за жіночим типом.

Класифікація та стадії розвитку синдрому Морріса

Синдром тестикулярної фемінізації поділяють на дві форми – повний та неповний. Діти з повною формою нечутливості до чоловічих гормонів мають однозначно жіночий зовнішній вигляд. У цьому стані чутливість організму до чоловічого статевого гормону (тестостерону) відсутня повністю. Народжується здорова "дівчинка", яка не має, на перший погляд, жодних відхилень у розвитку.

Неповна форма СТФ характеризується різноманітнішою клінічною картиною. І тут відзначається деяка чутливість рецепторів до тестостерону. Виділяють п'ять основних ступенів неповного синдрому тестикулярної фемінізації (класифікація 1996).

  • Чоловічий тип. У хворих чоловічий фенотип без будь-яких відхилень.
  • Переважно чоловічий тип. Спостерігаються порушення формування статевих органів, хоча фенотип хворих – чоловічий.
  • Амбівалентний тип. Більш виражені порушення формування статевих органів: зменшення статевого члена, що стає схожим на клітор, мошонка схожа великі статеві губи. Характерно розширення тазу, вузькі плечі, гінекомастія (збільшення грудей).
  • Переважно жіночий тип. За фенотипами хворі є жінками. Однак у них, як правило, коротка піхва та гіпертрофований (збільшений) клітор
  • Жіночий тип. За всіма зовнішніми ознаками, крім збільшеного клітора, хворі є жінками.

Гінекомастія

Ускладнення синдрому Морріса

  • Через порушення прохідності (опущення) яєчок по паховому каналу у хворих на СТФ у дитячому віці (3-5 років) часто виявляють пахові грижі та гіпоспадії ( недорозвинення статевого члена та неправильне розташування сечовипускального каналу). Гіпоспадія, у свою чергу, може стати причиною розвитку різних запальних процесів у сечовивідній системі ( уретрити , пієлонефрити).

Гіпоспадія

  • Крипторхізм (неопущення яєчок) у майбутньому загрожує злоякісним переродженням тканин яєчка (розвитком гонадобластоми), що є найважчим ускладненням цього захворювання. Одна з причин утворення гонадобластоми полягає в тому, що яєчка постійно перебувають у заочеревинному просторі, де температура вище 37 °C. У нормі яєчка повинні бути зовні (в мошонці), тому що для їх життєдіяльності потрібна постійна температура нижче 34 °C. Точну частоту виникнення раку у пацієнтів із синдромом тестикулярної фемінізації оцінити дуже важко, проте за різними даними загальний ризик становить приблизно 5% від усіх випадків патології. При цьому з віком ймовірність розвитку раку зростає [reference:19].

Крипторхізм

  • Ще одним серйозним ускладненням захворювання є безпліддя.

Діагностика синдрому Морріса

  • Визначення фенотипу – сукупності зовнішніх ознак.
  • Вивчення сімейного анамнезу пацієнта. Якщо в сім'ї були випадки андрогенної нечутливості, то ймовірність наявності патології вища, проте слід розуміти, що відсутність обтяженого сімейного анамнезу не виключає діагноз.
  • Гінекологічний та урологічний огляд. Виявляється сліпо закінчується піхву (сліпий мішок), відсутність шийки, не пальпується матка та її придатки.
  • Визначення статевих гормонів у крові (тестостерону, естрадіолу). Виявляється високий рівень тестостерону, рівень естрадіолу вищий, ніж у чоловіків, але нижчий, ніж у жінок у нормі.
  • Ультрасонографії органів малого таза (УЗД) та рентгенологічне обстеження для з'ясування стану органів малого таза. У малому тазі не візуалізується матка та яєчники. Заочеревинно візуалізуються утворення, схожі на "яєчники", насправді це яєчка (без додаткових даних анамнезу буває важко передбачити). Чоловічі гонади можуть розташовуватися в пахвинних каналах, у стінках тазу або товщі великих статевих губ.
  • Каріотипування - Вивчення хромосомного набору. Дозволяє виявити відхилення у структурі та числі хромосом. При синдромі тестикулярної фемінізації визначаться чоловічий каріотип – 46 XY. Для дослідження використовується венозна кров.
  • Молекулярно генетичний аналіз гена андрогенного рецептора. Визначення мутацій гена за наявності характерної клінічної картини підтверджує діагноз СТФ із ймовірністю близькою до 100%. 

Лікування синдрому Морріса

Лікування синдрому тестикулярної фемінізації має здійснюватися міждисциплінарною командою лікарів, що складається з хірурга, гінеколога, генетика, ендокринолога та клінічного психолога чи психіатра.

При повній андрогенній нечутливості та у разі часткової нечутливості з переважно жіночим типом у 20-50 % випадків необхідно видаляти яєчка через ризик розвитку раку. Операція, як правило, проводиться після завершення пубертатного періоду та конституційного формування (14-15 років). Хірургічне лікування щодо статевих залоз (гонад) проводиться нині лапароскопічним доступом. Лапароскопію повинен проводити хірург високої кваліфікації, так як видалені гонади (яєчка) знаходяться заочеревинно і мають високий рівень кровопостачання. Динамічне спостереження, УЗД та контроль гормону тестостерону дозволяють оцінювати ефективність проведеної операції.

Операція ефективна у 100% випадків. Але оскільки видалені гонади м'які і мають точної форми і структури, можливі випадки неповного їх видалення. Тоді тканина яєчка, що залишилася, може відновити свою роботу, що проявляється підвищенням тестостерону в крові і візуалізацією на УЗД гонади/гонад. У цьому випадку потрібна повторна операція. Однак це трапляється дуже рідко.

Після видалення гонад показано подальшу тривалу замісну терапію естрогенами. Вона необхідна для продовження подальшого формування жіночого організму та обов'язкова (до віку 45-50 років) для профілактики остеопорозу (втрати кістковою тканиною кальцію). Розвиток остеопорозу пов'язаний з тим, що в організмі пацієнта мало власного естрадіолу, який у нормі утримує кальцій у кістках. Отже, у таких людей кальцій вимиватиметься швидше і щільність кісток знижуватиметься. Такий стан небезпечний частими переломами.

У разі короткої довжини піхви для запобігання диспареунії (болю під час статевого акту) можливе хірургічне збільшення довжини піхви.

Хворим з частковою андрогенною нечутливістю з переважно чоловічим типом , які виросли як чоловіки, може бути запропоновано хірургічне лікування крипторхізму та гіпоспадії. При крипторхізм проводиться орхіпексія - зведення неопущеного яєчка в мошонку і фіксації його до навколишніх тканин шляхом накладання шва. Корекція гіпоспадії має на увазі:

  • відновлення відсутньої частини сечівника;
  • відновлення нормального розташування сечівника;
  • випрямлення статевого члена;
  • надання естетично адекватного зовнішнього вигляду зовнішнім статевим органам.

Корекція гіпоспадії

У разі гінекомастії (збільшення грудей) чоловікам може знадобитися мамопластика. Часто пацієнтам із виявленим захворюванням потрібна психологічна допомога.

Прогноз. Профілактика

Прогноз для життя у разі синдрому Морріса є сприятливим. Своєчасна діагностика, гонадектомія та замісна гормональна терапія зазвичай дають хороші короткострокові та довгострокові результати. Пацієнтки часто адаптуються, нерідко виходять заміж. Подолання безпліддя можливе за допомогою програм ЕКЗ з використанням донорських яйцеклітин, запліднених спермою чоловіка та сурогатного материнства. Головне - правильна адаптація та пояснення пацієнтці її стану.

Для профілактики синдрому тестикулярної фемінізації жінкам, які планують вагітність, рекомендується пройти генетичне дослідження, щоб з'ясувати, чи вона не є носієм патологічного гена. Дослідження повинно проводитись при обтяженому спадковому анамнезі, тобто у тому випадку, якщо в сім'ї були випадки андрогенної нечутливості. Для профілактики остеопорозу рекомендується додатковий прийом кальцію та вітаміну D.