Синдром Марфана - симптоми та лікування

Синдром Марфана (Marfan; СМ) - генетично обумовлене захворювання, при якому відбувається системне ураження сполучної тканини.

Людина з синдромом Марфана

Причини синдрому Марфана

Етіологією захворювання є мутація в гені FBN1 (фібриліну 1), розташованому в короткому плечі п'ятнадцятої хромосоми у локусі 21.1.

Тип успадкування синдрому – аутосомно-домінантний. Для хвороби характерна висока пенетрантність (частота появи гена) та різна експресивність.

Співвідношення представників чоловічої та жіночої статей однакове.

Приклад родоводу з аутосомно-домінантним захворюванням

Симптоми синдрому Марфана

Спостерігається постійно прогресуючий розвиток захворювання. У новонароджених дітей виявляються подовжені тонкі пальці на верхніх та нижніх кінцівках та подовжені тонкі кінцівки (долихостеномелія). У таких пацієнтів, крім доліхостеномелії, відзначається:

  • підвищений фізичний розвиток;
  • нестача ваги;
  • подовжений череп;
  • витягнуте обличчя;
  • арахнодактилія (аномально подовжені вузькі пальці);
  • слабкість та недорозвинення м'язової системи та жирової клітковини;
  • незграбні рухи.

Ознаки синдрому Марфана

Шкіра має підвищену розтяжність, розбовтані суглоби. У більшості хворих спостерігається високе аркоподібне піднебіння, зміни форми грудної клітини (воронкоподібна, кільоподібна) та викривлення хребта (сколіоз у 60%, кіфоз (вигин хребта з утворенням горба), ювенільний остеохондроз), сплощення зводу стопи, аус. Довжина третього пальця руки - 10 см і більше (скринінговий тест у дітей 7-18 років): зростає співвідношення розмаху верхніх кінцівок до довжини тіла.

Сколіоз та кіфоз

Офтальмологічні симптоми ( короткозорість , підвивих кришталика в 75% випадків, його округлість або гіпоплазія, відшарування сітківки) та астенічні ознаки (втома, млявість) привертають увагу з другого року життя, зміни форми грудної клітки з'являються у віці старше чотирьох та судин виявляється у дошкільному віці.

Майже у всіх хворих виявляються вади серця та аорти. Часті стегнові та пахвинні грижі , ураження клапанів у венах, їх варикозне розширення, геморагічний синдром, рецидивні вивихи, ураження легеневої системи (мимовільний пневмоторакс, емфізематозне розширення легень), опущення нирок.

Порок аорти

У чверті випадків зареєстровано зниження інтелекту, у половини пацієнтів виявляються порушення емоційно-вольової сфери. Часто з'являються депресивні стани, нейроциркуляторна дистонія.

За даними багатьох досліджень, абсолютна більшість хворих із синдромом Марфана відзначають погіршення емоційного фону, втрату почуття радості та захопленості професійною діяльністю, часту зміну настрою, підвищену збудливість, почуття тривоги. Результатом цього є зниження соціальної активності, погіршення якості життя та значне зменшення соціальної адаптації.

У таких пацієнтів часто спостерігається трахеобронхіальна дискінезія (порушення дихальної системи) за рахунок слабкості сполучнотканинного каркасу бронхів. Це проявляється рецидивними запальними захворюваннями бронхолегеневої системи, обструктивними порушеннями, бронхіальною астмою , емфіземою легень (підвищений вміст повітря в легеневій тканині). Зустрічаються ускладнення, які виявляються скупченням повітря в грудній клітці, що супроводжуються здавленням легенів та середостіння (серединної області грудної клітини), підшкірною емфіземою. Спостерігається неадекватна відповідь на бронхолітики. Обструктивні явища (непрохідність) торкаються переважно верхніх відділів респіраторного тракту.

Описано характерні зміни на електрокардіограмі, що включають синдром раннього збудження шлуночків, передчасні шлуночкові комплекси, нестабільність кінцевої частини шлуночкового комплексу в задніх відведеннях.

Патологія ритму найчастіше виявляється блокадою правої ніжки пучка Гіса або змішаною екстрасистолією.

У хворих на синдром Марфана з патологією ритму серцевої діяльності та провідності синдром вегетативної дисфункції частіше протікає за ваготонічним типом, у вигляді пресинкопальних, непритомних та астеновегетативних станів, хворобливих відчуттів у ділянці серця, цефалгії напруги (головного болю) і найчастіше поєднується з психопатологічними.

Органи травлення також задіяні в патологічному процесі, що проявляється дискінезією (порушенням моторики) біліарного тракту зі зниженням моторики гладком'язової мускулатури, недостатністю кардії, грижовими випинаннями стравохідного отвору діафрагми, аномаліями жовчовивідних шлунків дванадцятипалої кишки), дисбіозом (порушенням нормальної мікрофлори) кишечника, змінами підшлункової залози.

У пацієнтів із синдромом Марфана частіше, ніж у здорових людей, зустрічаються набуті аномалії нирок: підвищена рухливість нирок, нефроптоз (опущення нирки), пієлоектазії (аномальне розширення балій), підвищена частота подвоєння нирок.

Патогенез синдрому Марфана

Більше половини ваги людини представлено сполучною тканиною, з неї складається головна опора - скелет, зовнішні покриви - шкіра. Судини, кров та лімфа теж складаються із сполучної тканини.

До клітин сполучної тканини відносяться фібробласти та їх різновиди (остеобласти, хондроцити, одонтобласти, кератобласти), макрофаги (гістіоцити) та опасисті клітини (лаброцити).

Мезенхіма - провідник конституційних, генетичних та епігенетичних складових життя людини. Патологія сполучної тканини детермінує певну патологічну дію на весь організм в цілому, на його фізіологію та її конституційні особливості.

При хворобі Марфана відбувається заміна нуклеотидів у гені, що містить інформацію про структуру пептиду фібриліну-1. Цей білок відноситься до глікопротеїдів, бере участь у мікрофібрилярному комплексі, забезпечує основу еластичних фібрил сполучної тканини.

Порушення еластичних фібрил сполучної тканини

Міжклітинний матрикс дозволяє сполучній тканині підтримувати постійну структуру, в ньому знаходиться безліч факторів росту, які забезпечують постійне оновлення клітин.

У великих судинах, зв'язковому апараті міститься велика кількість еластинових фібрил, поразка яких і дає основні клінічні прояви синдрому Марфана.

При синдромі Марфана значно уражається трансформуючий фактор росту бета (TGF-β), порушується зв'язування його неактивної форми, що призводить до підвищення біоактивності даного фактора, з чим пов'язано багато проявів хвороби.

Патологія фібриліну призводить до патології формування волокон, що викликає втрату міцності та еластичності шкіри та інших сполучнотканинних структур.

Зміна структури колагенових волокон призводить до порушення первинної ланки гемостазу у пацієнтів із синдромом Марфана.

Є дані про дефекти мембранних і цитоплазматичних механізмів проведення сигналу у самому тромбоциті, що призводять до порушень агрегації (об'єднання). Показано наявність самостійного мембранного дефекту тромбоцитів, що протікає з порушенням реакцій вивільнення та транспортування внутрішньоклітинного кальцію.

Еластичні фібрили мають цілком певні механізми участі у системі гемостазу. У судинах із низькою швидкістю зсуву відбувається адгезія («прилипання») тромбоцитів до еластину через фібронектин. Реєструється зниження його рівня крові у людей із синдромом Марфана. Фібронектин, у свою чергу, утворюється в клітинах ендотелію та бере участь у наступних репаративних процесах, створюючи основу для виробництва інших компонентів сполучної тканини – фібробластів. Таким чином, абсолютно незаперечна участь судинної стінки в реакціях згортання крові, і неминучий висновок про можливі патології перебігу нормальних гемостатичних процесів при зміні стану її структурних компонентів та процесів судинної регуляції.

Відзначено роль гормонального дисбалансу у розвитку та посиленні дефектів сполучнотканинних структур.

Тромботичні прояви детерміновані порушенням реології (в'язкості) крові у патологічно звивистих судинах брахіоцефальної зони.

Поразка шлунково-кишкового тракту детермінована тим, що ця система багата на колаген. Спостерігаються дискінезія біліарного тракту за гіпомоторним типом, грижі стравохідного отвору діафрагми, аномалії жовчних шляхів, долихосигма, хронічний гастродуоденіт зі стертою клінічною картиною, схильністю до торпідного перебігу.

Класифікація та стадії розвитку синдрому Марфана

Код синдрому Марфана з Міжнародної класифікації хвороб (МКХ-10): Q87.4.

  • стерта (уражено трохи більше двох систем, зміни виражені незначно);
  • виражена (незначні зміни у трьох системах чи значне ураження однієї і більше систем).

Вирізняють різні типи за ступенем тяжкості:

  • легка
  • середня
  • важка

Частота важких форм - 1 до 25000-50000 (за загальної частоти діагностованих випадків 1 до 10000-15000).

За характером течії:

  • прогресуюча форма;
  • Стабільна форма.

Найчастіше перші ознаки синдрому Марфана виявляються ще у дитячому періоді, з віком відбувається прогресування симптомів, посилення клінічних проявів.

Ускладнення синдрому Марфана

До найчастіших ускладнень синдрому Марфана відносяться:

  • Зниження зору, аж до сліпоти, зумовлене слабкістю цинової зв'язки (війкового пояска) та підвивихом, вивихом кришталика.

Вивих кришталика

  • Серцева недостатність по застійному типу, обумовлена ​​??порушенням скоротливості серцевого м'яза, недостатністю мітрального клапана.
  • Розриви великих судин, пов'язані з дилатацією (розширенням), витончення стінки судин. Найчастіше відбувається ураження аорти (переважно через зміни гемодинаміки при вагітності).
  • Розшаровує аневризм аорти, що призводить до смерті хворих.

Аневризму аорти

Діагностика синдрому Марфана

Діагностика Синдрому Марфана ґрунтується на клінічних даних, виявленні змін у гені FBN1.

Часто при збиранні генеалогічного анамнезу виявляються родинні випадки із прихованою течією захворювання.

Способи виявлення арахнодактилії:

  • Симптом Steinberg (ознака першого пальця). Перший палець видно з-під hypothenar у напруженому кулаку.
  • Симптом Walker-Murdoch (ознака зап'ястя). При охопленні пензлем в області променево-зап'ясткового зчленування контралатеральної верхньої кінцівки перший палець заходить за п'ятий.
  • Визначення п'ястного індексу. Визначається за допомогою рентгенографії. Середня довжина п'ясті, поділена на усереднену ширину відрізка від другої до четвертої кістки п'ясті. При нормальному співвідношенні цей показник відповідає 5,4-7,9, тоді як при синдромі Марфана - більше 8,4.

У 2010 році група фахівців систематизувала міжнародні ґентські критерії для верифікації синдрому Марфана. Верифікація залежить від даних генеалогічного анамнезу.

За відсутності генеалогічного анамнезу:

  • збільшення діаметра аорти >, = 2 + ектопія кришталика = СМ;
  • збільшення діаметра аорти >, = 2 + виявлені зміни в гені FBN1 = CM;
  • збільшення діаметра аорти >, = 2 + +, = 7 системних ознак = СМ;
  • ектопія кришталика + наявність змін у гені FBN1 + дилатація аорти = СМ;

За наявності генеалогічного анамнезу:

  • Ектопія кришталика + випадок СМ у сім'ї = СМ;
  • >, = 7 системних проявів + випадок СМ у сім'ї = СМ;
  • збільшення діаметра аорти >, = 2 ϭ + випадок СМ у сім'ї = СМ.

У п'ятнадцяти відсотках поява дитини із синдромом Марфана спорадична (випадкова), у батьків можуть бути слабкі прояви. У родичів пацієнтів зустрічаються захворювання шлунково-кишкового тракту, ураження хребта, захворювання очей.

За найменшої підозри на синдром Марфана необхідна консультація офтальмолога. В аналізі сечі таких пацієнтів відзначається підвищення рівня оксипроліну, глікозаміногліканів, але ці показники низькоспецифічні, можуть бути при різних дисплазіях сполучної тканини. Виділення оксипроліну є показником тяжкості захворювання. Спостерігається порушення згортання крові на тромбоцитарному рівні.

Оцінка системних ознак залученості сполучної тканини

ОзнакиБали
Спільне спостереження позитивних ознак Steinberg та Walker-Murdoch3
Ознака Steinberg і Walker-Murdoch окремо один від одногоПо 1
Кільоподібне викривлення грудної клітки2
Воронкоподібне викривлення, або асиметрія грудної кліткиПо 1
Медіальне зміщення медіальної кісточки, що призводить до ущільнення стопи2
Ущільнення стопи1
Спонтанний пневмо- та гідроторакс (скупчення повітря та рідини в плевральній порожнині)2
Розширення дурного мішка в крижовому та поперековому відділах2
Підтверджена на рентгенограмах протрузія вертлюжної западини будь-якого ступеня2
Зменшення відношення верхньої та нижньої частин тулуба (< 1 у пацієнтів до 5 років; < 0,95 у 6-7 років; < 0,9 у 8-9 років; < 0,85 у пацієнтів старше 10 років) + відношення ширини розмаху верхніх кінцівок до зростання > 1,05+ викривлення хребта І-ІІ ступеня.1
Сколіоз або кіфосколіоз1
Зменшення випрямлення у ліктьовому суглобі до 170 градусів і менше1
Присутність трьох черепно-лицьових дизморфій з п'яти (долихоцефалічна форма черепа, запалі очі, антимонголоїдний розріз очних щілин або зміщення очних щілин вниз, зменшення розмірів вилиць, ретрогнатія)1
Розтяжки на шкірі1
Міопічна патологія більше трьох дптр1
Пролапс (прогинання стулок) мітрального клапана1
 

Максимум: 20 балів. Діагноз можливий за наявності 7 і більше балів.

Диференціальний діагноз проводиться із захворюваннями, що супроводжуються марфаноподібним фенотипом. До таких захворювань відносяться гомоцистинурія (збій обмінних процесів метіоніну), арахнодактилія контрактурна вроджена (аномально тонкі та довгі пальці), артроофтальмопатія спадкова прогресуюча (зміна особи, патологія суглобів, ураження очей втрата слуху) та інші дисплазії з'єднані.

Лікування синдрому Марфана

Лікування симптоматичне, засноване на запобіганні прогресу основних клінічних проявів. Етіологічне лікування не розроблено.

Заборонено активні фізичні навантаження. З дитинства показано проведення зміцнюючого масажу, лікувальної фізкультури.

Показано адекватний руховий режим, ортопедичну корекцію, відповідну професійну орієнтацію.

Застосовуються дієти, що забезпечують підвищене надходження білків, вітамінів, мікроелементів, жирних кислот.

Використовуються адаптогени, седативні та вегетотропні препарати.

Стимулюється колагеноутворення, коригується порушення синтезу глікозаміногліканів, стабілізується обмін вітамінів та мінералів. До стимуляторів колагеноутворення відносяться L-карнітин, вітаміни групи В (1,2,6), Е, С, фолієва кислота в лікувальних дозах, мікроелементні добавки, що складаються з іонів міді, цинку та інші. До коректорів синтезу та катаболізму глікозаміногліканів відносяться хондроїтину сульфат та глікозаміноглікани. Підтверджено їх участь у регуляції метаболізму хондроцитів, придушенні синтезу ферментів, що ушкоджують суглобовий хрящ, та підвищенні резистентності (опірності) до них; активації анаболічних процесів у матриксі хряща

Захворювання очей коригуються хірургічним шляхом.

Лікування аневризми аорти

Патологія серця та великих судин підлягає хірургічній корекції. Для запобігання розвитку значної аневризми аорти використовують бета-блокатори.

Кардіохірургічні втручання слід проводити з особливою обережністю з огляду на знижену еластичність клапанного апарату, судинної стінки.

Санаторне лікування полягає в релаксуюче-тонізуючому масажі спини, застосуванні бальнеолікування, вуглекисло-сірководневих ванн, грязей на уражені м'язи, хребет, вкрай високочастотна терапія на больові зони, введення спазмолітиків і мікроелементів за допомогою електрофорезу..

Лікувальна фізкультура має бути спрямована на зміцнення плечового пояса та м'язів спини. Частина вправ проводиться лежачи, щоб унеможливити перевантаження хребта.

Фахівцями П'ятигорського дитячого військового санаторію запропоновано лікувальні комплекси при НЦД та неврозах, які часто супроводжують синдром Марфана.

Верифікація патології згортання у пацієнтів молодшого віку із синдромом Марфана може і повинна здійснюватися на ранніх етапах захворювання. Терапевтичні заходи, спрямовані на усунення та профілактику геморагічного стану, треба розглядати як обов'язкову складову в комплексному лікуванні дітей з будь-якими дисплазіями сполучної тканини.

Прогноз. Профілактика

Прогноз майже завжди сприятливий, залежить від ступеня ураження серцево-судинної системи та легень. Інвалідність, найчастіше, настає рахунок патології органу зору. Найчастіша причина смерті - наслідки ураження судин та серця. При правильному веденні таких пацієнтів, проведенні адекватних лікувальних заходів, своєчасної корекції станів ускладнення зустрічаються дуже рідко. Ризик передачі захворювання нащадку становить 50%.

Вагітні із синдромом Марфана відносяться до вагітних з високим ризиком, особливо це стосується патології серцево-судинної системи.

Тривалість життя із синдромом Марфана

Середня тривалість життя пацієнтів значно збільшилася за останні десятиліття: 1972 року вона становила близько 48 років, а 1993 - 72 роки. Вона продовжує зростати завдяки покращеній діагностиці, блокаді b-адренорецепторів та профілактичному відновленню кореня аорти.

Профілактика синдрому Марфана

Існують методи допологової, преімплантаційної діагностики.

Для якісної допологової та преімплантаційної діагностики важливою умовою є наявність виявленої мутації у батьків. Преімплантаційна діагностика проводиться при екстракорпоральному заплідненні (ЕКО).

Матеріал для допологової діагностики береться за допомогою інвазивних методів (амніоцентез, біопсія ворсин хоріону, плацентоцентез, кордоцентез та ін.).