Синдром Клайнфельтера - симптоми та лікування

Синдром Клайнфельтера - захворювання, обумовлене присутністю в чоловічому каріотипі більше однієї жіночої Х-хромосоми. Патологія є спадковою і характеризується порушенням синтезу тестостерону (чоловічого статевого гормону), що призводить до порушення статевого розвитку, зниження фертильності (здатності до зачаття), поведінкових особливостей.

Здоровий чоловік і чоловік із синдромом Клайнфельтера

Каріотипом називають набір ознак повного набору хромосом, наприклад, їх розміри, форму, число. Каріотип дозволяє визначити характеристики індивіда, включаючи підлогу. У здорової людини в генетичному наборі присутні 46 хромосом, а саме 22 пари аутосомних (що не визначають стать) і одна пара (23-а) статевих хромосом, яка визначає гендерну приналежність. Пара статевих хромосом жінки – ХХ, чоловіки – ХY. Тобто в нормі каріотипи людини - 46, XX (жіночий) та 46, XY (чоловічий).

Нормальний каріотип людини

Найчастіший варіант каріотипу при синдромі Клайнфельтера - 47 ХХУ, але до цього захворювання також відносяться і інші варіанти полісомії (збільшення кількості) Х-хромосоми, наприклад 48 ХХХУ, 48 ХХУУ.

Часто зустрічаються мозаїчні варіанти захворювання, коли в одному організмі присутні клітини з різним хромосомним набором, наприклад 47ХХУ/46ХУ. У разі клінічна картина зазвичай стерта, класичні прояви можуть бути відсутні.

Каріотип при синдромі Клайнфельтера

Причиною захворювання є хромосомна аномалія, що виникла або на етапі поділу клітин у зародку в перші дні від зачаття (характерно для мозаїчних варіантів), або на етапі поділу статевих клітин (яйцеклітин та сперматозоїдів) ще до зачаття. У цьому захворювання передається як від матері, і від батька.

Порушення поділу клітин та нерозбіжність хромосом виникає під дією несприятливих факторів зовнішнього середовища:

  • хімічних речовин, які порушують веретено поділу, надають мутагенну дію. До них відносяться деякі лікарські препарати, алкалоїди, особливо колхіцин, нітрати, пестициди, розчинники та ін;
  • фізичних факторів (різних видів випромінювання)

Але в деяких випадках неможливо виділити певний несприятливий фактор, що спричинив цю мутацію.

Захворювання зустрічається дуже часто: із 500 живонароджених хлопчиків у одного буде синдром Клайнфельтера. Фактором ризику народження дитини з цією патологією є вік матері віком від 35 років, зв'язку з віком батька не відзначено.

Симптоми синдрому Клайнфельтера

Мінімальними ознаками захворювання є недорозвинення яєчок та статевого члена, а також знижена функція чоловічих статевих залоз (яєчок), яка проявляється недостатнім виробленням тестостерону та порушенням статевого розвитку.

Зазвичай пацієнти з синдромом Клайнфельтера мають високий ріст, непропорційно довгі кінцівки, євнухоїдний тип статури (широкі стегна, вузький плечовий пояс), у дорослих пацієнтів відзначається схильність до ожиріння , а діти найчастіше худі.

Симптоми при синдромі Клайнфельтера

Вторинні статеві ознаки (борода, вуса, низький тембр голосу, широкі плечі, вузький таз та ін.) недорозвинені, часто спостерігається оволосіння за жіночим типом, у половині випадків формується гінекомастія (збільшення молочних залоз). Гінекомастія, як правило, двостороння, не супроводжується больовими відчуттями.

Гінекомастія

У дитячому та підлітковому віці часто відзначається зниження імунітету, що супроводжується частими гострими респіраторними захворюваннями , що протікають з ускладненнями у вигляді пневмонії та отитів.

Відзначається легке відставання у розумовому, фізичному, моторному, мовленнєвому розвитку. Утруднена соціалізація пацієнтів рахунок особливостей характеру та статури. Пацієнти із синдромом Клайнфельтера часто замкнуті, схильні до агресії та депресивних станів.

Патологія опорно-рухової системи проявляється різними деформаціями грудної клітки та хребта. Характерні сколіоз , звуження грудної клітки, з віком розвивається остеопороз , що характеризується частими переломами та поганим їх зрощенням.

У таких пацієнтів виникає брадикардія, тобто ушкодження серцебиття, у них холодні руки та ноги, підвищено потовиділення на долонях та стопах. Ці симптоми пов'язані з особливостями нервової регуляції.

Чоловіки з синдромом Клайнфельтера особливо схильні до розвитку онкологічних захворювань молочної залози і крові, неврологічної патології у вигляді епілепсії, цукрового діабету, сечокам'яної хвороби , обструктивних захворювань органів дихання, ревматичних захворювань.

Порушення психіки виявляються у вигляді шизофренії та маніакально-депресивного розладу. Також характерними є розлади аутистичного спектра , які виявляються деякими поведінковими особливостями (аутистичними характеристиками):

  • проблеми зі сприйняттям соціальних символів (жестів, тону голоси);
  • повторювані стереотипні рухи;
  • замкнутість;
  • підвищена чутливість до деяких емоційних подразників;
  • агресія;
  • нерегульовані емоції;
  • проблеми у розумінні промови;
  • наявність особливих інтересів.

Порушення сперматогенезу до азооспермії (відсутності живих сперматозоїдів в еякуляті) призводить до безпліддя. У деяких чоловіків зберігається дітородна функція, можливе самостійне зачаття, але частіше доводиться вдаватися до використання допоміжних репродуктивних технологій - екстракорпорального запліднення (ЕКЗ) із внутрішньоклітинною ін'єкцією сперматозоїда.

Часто хворі на синдром Клайнфельтера страждають патологіями зубощелепної системи:

  • множинним карієсом ;
  • зміною прикусу;
  • ранньою втратою зубів;
  • ретенцією (неповним прорізуванням зубів) та дистопією (неправильним розташуванням) іклів верхньої щелепи,
  • патологічної стирання жувальної поверхні молярів (жувальних зубів),
  • хронічним катаральним гінгівітом (запаленням ясен, що супроводжується їх підвищеною кровоточивістю, набряком, порушенням функцій),
  • резорбцією (стоншенням та руйнуванням) міжзубних перегородок.

Патогенез синдрому Клайнфельтера

Наявність надлишкової Х-хромосоми призводить до порушення диференціювання гонад (статевих залоз). При внутрішньоутробному розвитку до восьмого тижня вагітності статеві залози плода розвиваються за нейтральним типом. Надалі під дією У-хромосоми гонади проходять перетворення і перетворюються на яєчка. У чоловіків із синдромом Клайнфельтера цей процес порушений, яєчка залишаються маленькими, недорозвиненими, що супроводжується зниженням вироблення тестостерону.

Як і при інших хромосомних аномаліях, можливе формування імунодефіцитних станів, вад розвитку плода, особливо серцево-судинної, ендокринної, нервової систем, органів зору.

Зниження синтезу тестостерону призводить до недорозвинення статевого члена, уповільнюється просування яєчок у мошонку, що призводить до крипторхизму (неопущення яєчок у мошонку).

Крипторхізм [11]

У підлітковому віці не формуються, або формуються уповільнено вторинні статеві ознаки, а саме не відбуваються метаморфози голосу, оволосіння та відкладення жиру йде за інтерсексуальним типом (є ознаки і чоловічої, і жіночої статі).

Під дією жіночих статевих гормонів при тотальному дефіциті тестостерону відбувається формування гінекомастії, яка, як правило, має необоротний характер.

Порушення формування яєчок супроводжується патологією сперматогенезу. Навіть на тлі гормонального лікування, що проводиться, в більшості випадків спостерігається астенозооспермія (зниження рухливості сперматозоїдів), олігоспермія (мала кількість сперматозоїдів), азооспермія (відсутність живих сперматозоїдів в еякуляті).

За відсутності гормональної терапії захворювання статева функція значно знижена, лібідо (статевий потяг) практично відсутня, ерекції слабкі або відсутні.

Класифікація та стадії розвитку синдрому Клайнфельтера

Основна класифікація синдрому Клайнфельтера:

  • Чиста форма. При цій формі каріотип пацієнтів - 47 ХХУ. Такі пацієнти становлять близько 80% випадків захворювання.
  • Мозаїчна форма ( 47, ХХУ/46, ХУ). За цієї форми в організмі пацієнта є різні клони клітин, серед яких є клітини з різними хромосомними наборами. Клінічна картина за такої форми захворювання залежить від відсоткового співвідношення клітин з нормальним хромосомним набором та патологічним. Що відсоток патологічних клітин, то симптоми більш виражені. При переважанні клітин із нормальним хромосомним набором клінічних проявів може бути зовсім, або вони будуть стерті. У таких випадках синдром виявляється найчастіше при обстеженні з приводу безпліддя або взагалі не виявляється. Трапляються випадки, коли в організмі присутні три і більше клони клітин.

Також синдром Клайнфельтера відрізняється за кількістю Х-хромосом. Залежно від кількості змінюються і клінічні прояви захворювання: що більше Х-хромосом, то більш явними будуть прояви синдрому (47, XXY, 48, XXXY та інших.).

Класифікація по Wilkins L. (1963) в модифікації Кулакової Т.А. (1983) об'єднує всі види анеуплойдій (чисельних аномалій) у пацієнтів з чоловічим фенотипом і збільшенням числа Х і У-хромосом, а також різні їх мозаїчні форми, що супроводжуються порушенням розвитку насіннєвих канальців. Однак ця точка зору на даний момент не вважається провідною.

Ускладнення синдрому Клайнфельтера

Частими ускладненнями синдрому Клайнфельтера є тяжкі респіраторні захворювання, пов'язані зі зниженим імунітетом. Зниження імунітету в цьому випадку обумовлено порушенням формування та диференціювання клітин, що відповідають за противірусний та протипухлинний імунітет. Найбільш небезпечними періодами є дитячий та підлітковий: ймовірність інфекційних ускладнень найвища саме в цей час, є ймовірність летального результату. У дитячому віці підвищена смертність пов'язана з вадами розвитку, імунодефіцитом.

Такі пацієнти більш схильні до розвитку онкологічних захворювань, що досить часто є причиною смерті. Більшість пацієнтів із синдромом Клайнфельтера безплідні. Наслідком остеопорозу є часті переломи, що призводить до обмеження рухової активності, а у поєднанні зі зниженим імунітетом та частими респіраторними захворюваннями можливий розвиток пневмосклерозу та дихальної недостатності.

Порушення гормонального статусу призводить до підвищення холестерину та ліпопротеїдів низької та дуже низької щільності в крові, що є причиною розвитку атеросклерозу. Він супроводжується зменшенням просвіту судин, розвитком ішемічної хвороби серця, ураженням судин мозку та нирок. Підсумком таких уражень є інфаркти міокарда , інсульти, ниркова недостатність.

Атеросклероз

Діагностика синдрому Клайнфельтера

Хворі на синдром Клайнфельтера первинно звертаються до таких фахівців, як педіатри, ендокринологи, урологи зі скаргами на затримку статевого розвитку, ожиріння, збільшення грудних залоз, маленькі розміри яєчок і статевого члена, неопущення яєчок у мошонку.

Обов'язковим є проведення оцінки статевого дозрівання за шкалою Таннера. При цьому оцінюються оволосіння, розміри статевого члена, яєчок, колір мошонки. У хворих із синдромом Клайнфельтера буде виявлено відставання у розвитку, зупинка розвитку на початкових етапах, що проявляється зменшеними розмірами статевого члена, яєчок, убогим оволосінням, слабкою пігментацією мошонки.

Нормальний розвиток за шкалою Таннера

При обстеженні гормонального статусу відзначається підвищення фолікулостимулюючого та лютеїнізуючого гормону, при цьому різке зниження тестостерону. Також відзначається підвищення естрадіолу (одного з жіночих статевих гормонів), що спричинено надмірним відкладенням жирової тканини. Підвищується глобулін, який зв'язує статеві гормони, що призводить до ще більшого зниження тестостерону.

Основним і найточнішим методом підтвердження синдрому Клайнфельтера є каріотипування. При цьому підраховується кількість хромосом у клітинах, визначається їхня структура, що дозволяє виявити різні хромосомні аномалії. При даному методі діагностики можливе визначення мозаїчних форм захворювання. Іноді при дослідженні крові визначається нормальний хромосомний набір, але за наявності характерних клінічних проявів показано проведення хромосомного аналізу клітин, одержуваних при біопсії тканини яєчок та інших культур клітин для виключення тканинного мозаїцизму.

Можливе визначення статевого хроматину (речовини хромосом) у буккальному (щечному) епітелії пацієнтів, що дозволяє швидко визначити наявність надлишкової Х-хромосоми. Цей метод використовується для експрес-діагностики синдрому Клайнфельтера. При даному захворюванні статевий хроматин визначатиметься у клітинах епітелію. Для дослідження зіскаблюється епітелій із внутрішньої поверхні щоки, забарвлюється спеціальним методом та оглядається під мікроскопом. Результат можна отримати вже за кілька хвилин.

Інші методи діагностики є допоміжними.

При проведенні ультразвукового дослідження органів мошонки визначаються маленькі розміри та ущільнення тканини яєчок, іноді відсутність яєчок у мошонці, візуалізація їх у пахвинному каналі. Ультразвукове дослідження грудних залоз виявляє розростання тканини молочної залози, що говорить про справжню гінекомастію.

При рентгенологічному дослідженні визначається зниження густини кісткової тканини, відставання кісткового віку від календарного. За допомогою цього дослідження можна визначити різні деформації кісток, суглобів.

Під час обстеження у невролога відзначаються відставання психічного розвитку, розлади аутистичного спектра.

Такі пацієнти часто спостерігаються у імунологів, ревматологів через підвищений ризик аутоімунних захворювань.

При аналізі вуглеводного обміну виявляється порушення толерантності до глюкози, цукровий діабет. Часто зустрічається гіпофункція щитовидної залози, яку можна виявити щодо збільшення вмісту тиреотропного гормону в крові.

Встановлення діагнозу до народження дитини можливе за допомогою неінвазивного пренатального генетичного тесту з визначенням кількості статевих хромосом. У основі цього тесту лежить аналіз ДНК плода, що у крові матері.  Як метод інвазивної діагностики рекомендується проведення біопсії ворсин хоріону під контролем УЗД.

При проведенні замісної гормональної терапії препаратами тестостерону необхідно регулярне спостереження за пацієнтом: проведення денситометрії (дослідження щільності кісткової тканини), виконання загального, біохімічного, гормонального аналізу крові, що включає дослідження рівнів тестостерону і лютеїнізуючого гормонів. Такі дослідження повинні проводитися не рідше ніж один раз на рік.

Диференціювати синдром Клайнфельтера необхідно з іншими захворюваннями та станами, за яких знижується вироблення тестостерону. До таких захворювань відносяться:

  • орхіт (запалення яєчка);
  • набута анорхія (відсутність яєчок);
  • неопущення та дистопія яєчок;
  • травми яєчок;
  • синдром Нунан - генетичний дефект, який викликає певні фізичні аномалії, включаючи невисоке зростання, вади серця та аномальний зовнішній вигляд.
  • синдром Прадера – Віллі – генетичне захворювання, що характеризується втратою батьківської 15-ї хромосоми.

Лікування синдрому Клайнфельтера

Синдром Клайнфельтера зараз вважається невиліковним захворюванням, оскільки є наслідком хромосомної аномалії. За допомогою лікування можна досягти зменшення клінічних проявів хвороби, відновлення статевої функції.

У зв'язку з нестачею чоловічих статевих гормонів пацієнтам із синдромом Клайнфельтера показана замісна гормональна терапія препаратами тестостерону. Починати лікування слід якомога раніше для запобігання розвитку симптомів, пов'язаних з андрогенною недостатністю.

Якщо вчасно розпочати замісну гормональну терапію, можна досягти зменшення молочних залоз, аж до повного зникнення гінекомастії. Якщо гінекомастія зберігається, проводиться хірургічне видалення грудних залоз.

Підбір препарату та дози тестостерону проводиться індивідуально, при передозуванні можлива поява небажаних станів:

  • поліцитемії (підвищення кількості клітин крові, насамперед еритроцитів та тромбоцитів, що призводить до згущення крові, порушення кровообігу);
  • різкого збільшення статевого потягу, що може спричинити вчинення протиправних дій;
  • приапізми (болісної, патологічної ерекції, не пов'язаної зі статевим потягом);
  • розвитку набряклого синдрому;
  • патології з боку шкіри та волосся у вигляді себореї, акне , втрати волосся.

Як замісну гормональну терапію перевага надається препаратам тестостерону тривалої дії.

Більшість вроджених вад розвитку підлягає хірургічній корекції. При крипторхізм показано оперативне лікування з метою опущення яєчок в мошонку, іноді проводиться протезування яєчок. Можливе протезування статевого члена для збільшення його розмірів.

Обов'язковим є контроль ендокринолога з метою виявлення та своєчасного лікування порушень вуглеводного обміну, цукрового діабету, корекції маси тіла.

Раніше вважалося, що отримання потомства від чоловіків із синдромом Клайнфельтера неможливе, але з розвитком допоміжних репродуктивних технологій усе змінилося. У яєчках присутні сперматозоїди на ранніх стадіях розвитку, а одержання цих клітин за допомогою біопсії дозволило проводити екстракорпоральне запліднення матеріалом пацієнтів навіть з азооспермією. У разі обов'язково обстежити ембріони виключення хромосомних аномалій.

Іноді можливе зачаття природним шляхом, особливо при мозаїчних формах захворювання, але навіть у таких випадках рекомендовано проведення інвазивної діагностики до 12 тижнів вагітності, щоб уникнути хромосомних аномалій.

При синдромі Клайнфельтера можлива зміна сексуальної орієнтації, при цьому за бажанням пацієнта проводяться пластичні операції зі зміни статі, що супроводжуються прийомом жіночих статевих гормонів.

Прогноз. Профілактика

Прогноз при синдромі Клайнфельтера, як правило, сприятливий, виняток становлять випадки наявності у пацієнтів грубих вроджених вад розвитку.

При своєчасно розпочатій замісній гормональній терапії можливе повне звільнення від симптомів захворювання. За відсутності лікування порушується соціалізація пацієнтів, що часто виникають ускладнення з боку кісткової, ендокринної, нервової систем.

Методи первинної профілактики синдрому Клайнфельтера зараз не розроблені. Рекомендовано дітонародження при віці матері до 35 років, проведення скринінгових ультразвукових досліджень під час вагітності з метою виключення вад розвитку.

Виявлення захворювання під час вагітності та його підтвердження каріотипування плода може бути причиною для переривання вагітності за медичними показаннями. Однак це можливо лише за згодою жінки та після проведення пренатального консиліуму.