Синдром Кавасакі - симптоми та лікування

Хвороба або синдром Кавасакі - це гостре запалення судин, яке зустрічається переважно у немовлят та дітей віком до п'яти років. Супроводжується лихоманкою, лущенням шкіри та симптомами гострого запалення: гіперемією слизової оболонки очного яблука, почервонінням слизової оболонки порожнини рота, висипом, збільшенням шийних лімфатичних вузлів, почервонінням та набряками кистей та стоп.

Прояви хвороби Кавасакі

Вперше хвороба описана в Японії в 1967 доктором Томісаку Кавасакі і згодом була визнана у всьому світі як найважливіше захворювання дитячого віку. Синдром Кавасакі є найпоширенішою причиною хвороб серця у дітей у розвинених країнах.

Причини виникнення хвороби Кавасакі остаточно не вивчені, тривалий час до них відносили інфекції. На це вказувало збільшення кількості хворих наприкінці зими та весни та хвилеподібне географічне поширення епідемій. Хвороба Кавасакі рідко зустрічається у дітей молодше чотирьох місяців. Це дозволяє припустити, що материнські антитіла можуть забезпечити пасивний імунітет. Підозрюваними інфекційними агентами були стафілококи, стрептококи, мікоплазми або хламідії, віруси, такі як аденовірус, парвовірус або вірус Епштейна Барра. Однак у носоглотці, ротоглотці, на шкірі або калі хворих збудники виявлені не були. Також було висунуто припущення про автозапальне походження хвороби Кавасакі.

Від хвороби Кавасакі страждають усі етнічні групи, але особливо високий рівень захворюваності в азіатських країнах, серед японців та корейців, а також за їх міграції до інших країн. Частота народження хвороби вище серед братів, сестер і близнюків, що передбачає генетичний внесок у розвиток синдрому. За даними на 2008 рік, захворюваність на хворобу Кавасакі в Японії становить 219 випадків на 100 000 дітей, на Тайвані - 69, у США - 9–19, у Великобританії - 8. Дослідження виявили кілька генів, що підвищують сприйнятливість до захворювань та її наслідків у етнічних популяціях. До них відносяться FCGR2A, CD40, ITPKC, FAM167A-BLK та CASP3, а також гени, що впливають на відповідь після введення внутрішньовенного імуноглобуліну та сприяють утворенню аневризми(випинання стінки артерії). На сьогоднішній день питання генетичного внеску у хворобу Кавасакі інтенсивно вивчається у всьому світі.

Симптоми синдрому Кавасакі

Більшість дітей із хворобою Кавасакі потребують медичної допомоги через тривалу лихоманку. Основні симптоми захворювання:

  • Зміни з боку шкіри кінцівок:
  • еритема (почервоніння) долонь та підошв, іноді з болючими набряками рук або ніг, що може перешкоджати рухам кінцівок;
  • лускате лущення (відшаровування) епітелію пальців рук і ніг виникає протягом 2-3 тижнів після початку лихоманки;
  • Лінії Бо (глибокі поперечні "канавки" на нігтях) можуть з'явитися через 1-2 місяці після початку лихоманки.
  • Поліморфний висип - на почервонілій шкірі з'являються червоні або фіолетові горбики, які можуть набувати різних форм.
  • Зміни у ротоглотці:
  • еритема, тріщини, кровотеча та/або утворення кірок на губах;
  • "полуничний язик" з опуклими грибоподібними сосочками;
  • розсіяне почервоніння слизової оболонки ротоглотки.
  • Двосторонній, неексудативний (без появи ексудату - відокремлюваного) безболісний кон'юнктивіт  спостерігається більш ніж у 90% пацієнтів.
  • Гостра однобічна негнійна шийна лімфаденопатія (збільшення лімфовузлів) з діаметром лімфатичного вузла щонайменше 1,5 див.

Хвороба Кавасакі

Важливим симптомом є висока температура (часто 40 °C і вище) тривалістю понад п'ять днів. Для встановлення діагнозу необхідні чотири діагностичні критерії з п'яти, зазначених вище, плюс лихоманка. При аномалії коронарних артерій хвороба Кавасакі може бути діагностована і при виявленні менш ніж чотирьох критеріїв.

Дратівливість (занепокоєння, плаксивість) є важливою ознакою, яка майже завжди присутня, хоч і не входить у діагностичні критерії. Точний механізм дратівливості неясний, але це може бути пов'язане з наявністю неінфекційного менінгіту. Інші відносно поширені стани при хворобі Кавасакі: артрит , пневмонія , увеїт , гастроентерит (захворювання шлунково-кишкового тракту), дизурія (розлад сечовипускання), отит (запалення середнього вуха).

Патогенез синдрому Кавасакі

Хвороба Кавасакі – це генералізований системний васкуліт, що залучає кровоносні судини по всьому організму. Судинне запалення найбільше виражено в коронарних артеріях, але також може виникати у венах, капілярах, дрібних артеріолах і великих артеріях. На ранніх стадіях захворювання спостерігаються набряк ендотелію та субендотелію судини. Набряки виникають через виражену стимуляцію цитокінового каскаду та активацію ендотеліальних клітин, але внутрішня еластична мембрана залишається неушкодженою.

Будова судинної стінки

Цитокіни - це білкові молекули, що виробляються клітинами для регуляції імунної відповіді. Вони працюють за принципом естафети: вплив цитокіну на клітину викликає утворення нею інших цитокінів, цей процес називається цитокіновим каскадом.

Запалені клітини виробляють різні цитокіни та матриксні металопротеїнази (ферменти, здатні руйнувати компоненти позаклітинного матриксу сполучних тканин), які націлені на ендотеліальні клітини. В результаті відбувається фрагментація внутрішньої еластичної мембрани та пошкодження судин.

Активне запалення протягом кількох тижнів або місяців змінюється прогресуючим фіброзом (розростання сполучної тканини) з утворенням рубців. В результаті активної зміни судинної стінки та появи нових судин розвивається стеноз (звуження просвіту судин).

При пошкодженні дрібних кровоносних судин до місця ушкодження спрямовуються тромбоцити і утворюють потік - тромб, що закриває місце дефекту судини.

Тромбоз стінки судини

Внаслідок стенозу або тромбозу просвіт судини з часом звужується або закупорюється, що створює ризик смерті від серцево-судинних захворювань, наприклад, від інфаркту міокарда.

Класифікація та стадії розвитку синдрому Кавасакі

Існує дві форми хвороби Кавасакі:

  • повна - наявність лихоманки не менше п'яти днів та 4-5 клінічних ознак, описаних вище;
  • неповна ("атипова") - типові клінічні ознаки захворювання відсутні; може спостерігатися, наприклад, ниркова недостатність, яка характерна для повної форми.

Клінічні прояви хвороби Кавасакі змінюються з часом. Умовно виділяють три стадії захворювання: гостру, підгостру та одужання. Деякі автори додають четверту хронічну стадію.

Гостра стадія починається з раптового підвищення температури та триває приблизно 7–14 днів. Гарячка зазвичай супроводжується сильним сплеском і періодичними піковими температурами 39-40 ° С і вище. Якщо лихоманка зберігається, це може бути ознакою рецидивуючої хвороби Кавасакі. При такому перебігу захворювання висока температура не знижується від прийому жарознижувальних препаратів і може зберігатися до 3-4 тижнів. Після введення ВВІГ (внутрішньовенного імуноглобуліну) лихоманка зазвичай проходить протягом 36 годин.

Підгостра стадія починається, коли лихоманка вщухла, і продовжується до 4-6 тижнів. Відмітні ознаки цієї стадії: лущення шкіри пальців, тромбоцитоз (кількість тромбоцитів може перевищувати 1 млн/мкл) та розвиток аневризми. Якщо лихоманка тримається більше 2-3 тижнів, зростає ризик серцевих ускладнень. На цій стадії найвищий ризик раптової смерті.

Аневризму аорти

Фаза одужання характеризується повним зникненням клінічних ознак хвороби, як правило, протягом трьох місяців від початку захворювання. Ця стадія починається із повернення до вихідного рівня показників: зниження кількості тромбоцитів, лейкоцитів, ШОЕ. На стадії одужання серцеві аномалії ще можуть бути виражені. Невеликі аневризми у 60% випадків дозволяються самостійно, але великі можуть розширюватися, що створює ризик інфаркту міокарда.

Хронічна стадія має клінічне значення лише у пацієнтів, у яких розвинулися серцеві ускладнення. Вона продовжується все життя. У деяких випадках недіагностовані розриви аневризм у дорослому віці та епізоди лихоманок неясного походження у дитинстві можуть бути нерозпізнаними випадками хвороби Кавасакі.

Ускладнення синдрому Кавасакі

За останні п'ятдесят років хвороба Кавасакі стала однією з найпоширеніших набутих вад серця у дітей у світі.

Ускладнення захворювання:

  • стійкі форми хвороби Кавасакі - постійна або рецидивна лихоманка, несприйнятлива до терапії;
  • серцево-судинні патології – розширення коронарних артерій, аневризми, інфаркт міокарда;
  • рецидивні форми хвороби Кавасакі;
  • інші системні ускладнення хвороби Кавасакі;

Останнім часом поява аневризм коронарних артерій при хворобі Кавасакі знизилася завдяки лікуванню високими дозами внутрішньовенних імуноглобулінів. Тим не менш, в даний час в Японії близько 0,2-0,3% пацієнтів з хворобою Кавасакі мають гігантські аневризми коронарної артерії. У пацієнтів з аневризмами більше 8 мм у діаметрі протягом першого року після початку хвороби Кавасакі часто розвивається гострий інфаркт міокарда, що призводить до дисфункції лівого шлуночка або раптової смерті.

Після хвороби Кавасакі через тривалий стеноз коронарної артерії може розвинутися ішемічна хвороба серця. Тяжкий локалізований стеноз через потовщення коронарної стінки після хвороби Кавасакі може спричинити ішемію міокарда. Виникнення гігантської аневризми часто свідчить про багатосудинну поразку. Інфаркт міокарда у пацієнтів з гігантськими двосторонніми аневризмами сильно впливає на результати виживання на ранніх та пізніх стадіях після початку хвороби Кавасакі.

До інших системних ускладнень хвороби Кавасакі можна віднести анемію , гіпоальбумінемію (зниження албумінів у крові), електролітні порушення (особливо гіпонатріємію – зниження натрію в крові), паралітичний ілеус (кишкову непрохідність), дисфункцію печінки, холецистит, судороги серцеву недостатність, а також ятрогенію, спричинену введенням внутрішньовенних імуноглобулінів.

Діагностика синдрому Кавасакі

Хворобу Кавасакі визначають на підставі діагностичних критеріїв, оскільки однозначних клінічних ознак та специфічних тестів не існує. При підозрі на хворобу Кавасакі важливо рекомендувати госпіталізацію, щоб провести ретельну оцінку та підтвердити діагноз.

Типова початкова лабораторна оцінка може включати:

  • загальний аналіз крові (ОАК);
  • аналіз електролітів;
  • тестування ниркової функції;
  • аналіз ферментів печінки, альбуміну;
  • визначення швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ);
  • аналіз крові на C-реактивний білок (CРЛ);
  • загальний аналіз сечі (ОАМ).

При гострій стадії захворювання на ОАК часто виявляється анемія легкого та середнього ступеня тяжкості.

Під час підгострої стадії поширений тромбоцитоз – підвищення рівня тромбоцитів. Кількість тромбоцитів починає зростати другого тижня від початку захворювання і продовжує збільшуватися третьому тижні. Підвищення рівня маркерів запалення, таких як ШОЕ та СРБ, - часто явище, але іноді вони лише незначно зростають.

Підвищені або помірно високі рівні сироваткових трансаміназ або гамма-глутамілтранспептидаз зустрічаються у 40-60% пацієнтів, а легка гіпербілірубінемія (збільшення кількості білірубіну в крові) – у 10%. Гіпоальбумінемія пов'язана з більш тяжким та тривалим гострим захворюванням. Аналіз сечі може показувати піурію (виділення гною із сечею) у 80% дітей.

Для гострої фази хвороби Кавасакі характерне порушення ліпідного обміну, яке в кінцевому підсумку призводить до зниження загального холестерину в сироватці, особливо ЛПВЩ (ліпопротеїнів високої щільності), та збільшення тригліцеридів.

При підозрі на хворобу Кавасакі виконують ехокардіографію (ЕхоКГ). Надалі дослідження повторюють через 1-2 тижні та через 5-6 тижнів після початку захворювання.

На електрокардіографії (ЕКГ) може визначатися тахікардія, подовжений інтервал PR, зміна хвилі ST-T та зниження напруги R-хвиль, що вказують на міокардит. Зміни хвиль Q або ST-T можуть свідчити про інфаркт міокарда.

Окремій групі пацієнтів може знадобитися катетеризація серця та ангіографія. Ангіографія судин дозволяє детально досліджувати артерії, але це може бути пов'язане з великим ризиком ускладнення під час маніпуляції, особливо при виконанні гострої фази захворювання. Коронарна комп'ютерна томографічна ангіографія та магнітно-резонансна ангіографія також будуть корисні для оцінки стану та спостереження за коронарними артеріями.

Коронографія, стеноз

Ультразвукове дослідження показано у разі дисфункції того чи іншого органу. Пацієнтам із клінічними ознаками менінгіту проводять люмбальну пункцію (взяття проби спинномозкової рідини).

Лікування синдрому Кавасакі

Основні цілі лікування – придушити запальну реакцію та мінімізувати ризики розвитку аневризм коронарних артерій та інших серцевих ускладнень.

Всі пацієнти з хворобою Кавасакі повинні бути госпіталізовані для введення внутрішньовенних імуноглобулінів (ВВІГ) та аспірину , проведення ехокардіографії та спостереження до усунення лихоманки.

Як "першу лінію" лікування дітей з хворобою Кавасакі застосовують ВВИГ (внутрішньовенні імуноглобуліни). Препарати є найбільш ефективними, якщо призначені протягом перших 10 днів після початку лихоманки. У сучасній практиці доза становить 2 г/кг внутрішньовенно протягом 10-12 годин.

Якщо після введення ВВІГ лихоманка зберігається або виникає протягом 36 годин та пізніше, то у багатьох із цих випадків рекомендується повторне лікування ВВІГ у вихідній дозі. Деякі пацієнти можуть бути резистентними до дії ВВІГ, у таких випадках Американська кардіологічна асоціація рекомендує пульс-терапію метилпреднізолоном , прийом інфліксімабу, циклоспорину А, метотрексату та плазмаферез.

Більшість лікарів використовують аспірин у середніх та високих дозах протягом усього періоду лихоманки, потім ліки застосовують у нижчих дозах. Високі дозування потрібні в гострій фазі хвороби для досягнення протизапального ефекту, у той час як нижчі дозування перешкоджають тромбоутворення в підгострому періоді, коли існує ризик розвитку аневризми.

Прогноз. Профілактика

Без лікування смертність досягає 1% і, як правило, відбувається протягом шести тижнів від початку захворювання. Тривала лихоманка збільшує ризик серцево-судинних ускладнень, у яких можлива раптова смерть.

За відсутності ішемічної хвороби серця прогноз для одужання добрий. Приблизно дві третини коронарних аневризм зазнають регресу протягом першого року. Гігантські аневризми зникають рідше і вимагають інтенсивнішого спостереження та лікування.

Специфічної профілактики немає. Важливими моментами при диспансеризації є тромбопрофілактика, ретельне ехокардіографічне спостереження за стенозами, закупорками коронарних артерій та ішемією міокарда. Кожен шість місяців необхідно проходити ЕхоКГ.

Пацієнтам з тяжкими серцевими ускладненнями може знадобитися катетеризація, шунтування коронарної артерії або навіть пересадка серця. Успішне лікування потребує ефективної спільної роботи педіатрів та кардіологів. Частота відвідування лікаря та прийом ліків залежать від тяжкості захворювання. Оскільки діти, які перенесли хворобу Кавасакі, мають високий ризик розвитку ускладнень з боку серцево-судинної системи, їм може знадобитися спостереження протягом життя.