Синдром Елерса - Данлоса - симптоми та лікування

Синдром Елерса-Данлоса (Елерса-Данло, СЕД, Ehlers-Danlos) - відноситься до групи генетичних патологій сполучної тканини, детемінується різними патологіями в ділянках ДНК, що кодують будову колагену, або ділянках ДНК, що містять інформацію про біологічно активні білки, що беруть участь у процес його волокон.

Поширеність виявлених форм становить 1:15000 народжених, але реальна поширеність набагато вище, це пов'язано з тим, що захворювання важко піддається верифікації та існує велика кількість легких та прихованих варіантів перебігу. Тяжкі форми зустрічаються досить рідко, їх частота дорівнює 1:100000 народжених.

Розбовтаність суглобів, надмірна розтяжність шкіри, погане загоєння ран з утворенням атрофічних рубців - основні риси даного захворювання.

Вперше описаний в 1682 р. Йобом ван Макареном, цей синдром був докладно розібраний Едвардом Елерсом і Анрі-Олександром Данло в їх роботах, опублікованих відповідно в 1901 і 1908 рр.. Передбачається, що великий скрипаль Ніколло Паганіні захворюванням.

Симптоми синдрому Елерса - Данлоса

Характерні ознаки: 

  • підвищена тяжкість шкіри;
  • наявність сферулів під шкірою;
  • гіпермобільність суглобів;
  • ранимість сполучнотканинних структур;
  • підвищена кровоточивість.

Симптоми синдрому Елерса - Данлоса

Клінічні прояви захворювання значно залежать від типу та підтипу синдрому.

1 тип має наступну клінічну картину : 

  • гіперрозтяжність шкіри;
  • широкі атрофічні рубці;
  • підвищена мобільність суглобової системи;
  • рівна, оксамитова шкіра;
  • кістоподібні вузли під шкірою;
  • округлі новоутворення під шкірою;
  • ознаки розбовтаності суглобів;
  • ущільнення склепінь стопи;
  • міотична слабкість; відставання прогресування великої моторики;
  • гематоми за мінімальної дії;
  • грижі діафрагми;
  • слабкість м'язів тазового дна;
  • істміко-цервікальна недостатність у жінок;
  • утворення дефектів м'яких тканин після операцій.

Гіпермобільна форма проявляється перерозтяжністю шкіри, повторюваними дислокаціями суглобів, регулярними артралгічними та міалгічними проявами.

При судинній формі спостерігаються акрогерія (дегенеративні зміни шкірних покривів рук і ніг), підвищена рухливість у дрібних суглобах, розриви м'яких тканин опорно-рухового апарату, кінсько-варусні зміни стоп (косолопість), варикозна дилятація вен у молодому віці, артеріо кавернозне співустя, пневмо-і пневмогемоторакс, недорозвинення ясен.

Кіфосколіотична форма характеризується серйозним зниженням тонусу м'язів у період новонародженості, вродженим сколіозом, що посилюється з плином часу, витонченням склер і розривом ока, порушенням будови шкірних покривів, що призводить до утворення стрій, синцями, розривами судин, марфаноїдної зовнішньості , що виявляються при проведенні рентгенографії

Артрохалазійна форма має такі клінічні прояви:

  • важка загальна розбовтаність суглобового апарату з множинними підвивихами;
  • дислокація кульшового зчленування, що виявляється з обох боків ще в період новонародженості;
  • гіпереластичність шкіри;
  • слабкість тканин;
  • утворення стрій, кровотеч за мінімальної дії;
  • м'язова гіпотонія;
  • зниження мінеральної густини кісток;
  • викривлення хребта.

При дерматоспараксичній формі спостерігаються значна атрофія шкіри, відвисла, надмірна шкіра, розм'якшення дерми, кровотечі, що легко виникають, істміко-цервікальна недостатність при вагітності, великі грижі.

Патогенез синдрому Елерса - Данлоса

Синдром Елерка-Данло - це сукупність дисплазій сполучної тканини, що відрізняються за варіантами успадкування, і хімічної аномалії.

У більшій частині верифікованих спостережень відзначається аутосомно-домінантний варіант успадкування.

При описуваному синдромі спостерігаються мутації в структурі ДНК генів, що кодують структуру білка фібіля, що становить основу сполучної тканини - колагену. 

Синтез та структура колагену

При першому та другому типах захворювання спостерігається зниження активності фібробластів, підвищене вироблення протеогліканів, дефект активності або повна відсутність білків, що сприяють нормальному дозріванню колагену. Молекулярний дефект виявляється у Рroalfa 1 (V), або Рroalfa 2 (V) колагенових ланцюгів п'ятого типу, виявляється змінена будова структур колагену на кшталт «броколі». успадковуються за АТ типу.

Третій тип обумовлений мутаціями генів синтезу колагену III альфа1, тенасцину Х, проявляється недостатнім виробництвом колагену, що асоціюється з ураженням зв'язкового апарату та частими вивихами суглобів. Передається по АТ типу.

Четвертий тип визначається недостатністю продукції колагенових волокон третього типу, що входять до структури судинної стінки, що проявляється патологією серцево-судинної системи, а шкіра ушкоджується менше, ніж при інших підтипах захворювання. Часті розриви судин усіх калібрів.

При п'ятому варіанті описаний асоційований з Х-хромосомою рецесивний тип успадкування, його патогенез добре вивчений.

Шостий тип обумовлений нестачею білка лізилгідроксилази, що забезпечує приєднання гідроксильної групи до лізину в структурі колагену, тобто колаген-модифікуючим ферментом. Передається за типом АР. Виявляється не тільки ураженням зв'язкового апарату та дерми, але й патологією зорового та м'язового апаратів.

При сьомому типі порушується модифікація попередника колагену першого типу колаген. Описані АР та АТ варіанти успадкування. Такі пацієнти характеризуються низькорослістю, і вони відзначається важка патологія суглобів.

При десятому типі спостерігається дефект плазмового фібронектину, який бере участь у формуванні міжклітинної речовини. Крім класичних проявів захворювання, при десятому типі спостерігається порушення згортання крові, пов'язане з порушенням агрегаційних властивостей тромбоцитів, та смугоподібні рубці на шкірі. Успадковується за типом АР.

Патологогістологічно всі види с. Елерса-Данло проявляються зменшенням товщини шкіри, патологічною спрямованістю та декомпактизацією структур колагену, переважанням кількості еластичних волокон, гіперваскуляризацією, збільшенням діаметра вен та артерій.

Класифікація та стадії розвитку синдрому Елерса - Данлоса

За старою класифікацією виділяють 11 типів СЕД (IХ і ХI нині виключені із класифікації).

  • 1 тип – важкий, класичний;
  • 2 тип – легкий, класичний;
  • 3 тип - доброякісна гіпермобільна форма, всі суглоби мають підвищену рухливість, патології м'язів і скелета немає, шкіра практично не схильна до патологічних процесів;
  • 4 тип - артеріальний або екхімозний (судинний);
  • 5 тип - мінімальна гіпермобільність суглобів, значна гіперрозтяжність шкіри. Геморагічні прояви та ранимість дерми помірні;
  • 6 тип - окуло-сколіотичний, характеризується важким викривленням хребта, остеопорозом, незначним залученням до патологічного процесу шкірних покривів та суглобового апарату, значна ранимість тканин ока, що потенційно призводить до розриву очного яблука;
  • 7 тип – характеризується низькорослістю пацієнтів, значною генералізованою гіперрухливістю суглобів, слабкістю зв'язок великих суглобів. Шкірна розтяжність підвищена незначною мірою. Характерні риси обличчя: широко посаджені очі, епікант, середня частина;
  • 8 тип – проявляється гіпермобільністю суглобів, значною ранимістю шкіри. Часто зустрічається періодонтоз із ранньою втратою зубів;
  • 10 тип - крім типових для синдрому проявів, є гіпоагрегація тромбоцитів. На шкірі виявляються атрофічні рубці та синці.

У спрощеній клінічній класифікації Пітера Бейтона із співавторами виділяють шість основних типів захворювання. Саме ця класифікація найбільш прийнятна для міжнародного використання. Для абсолютної кількості форм існують великі та малі діагностичні критерії. Щоб віднести хворобу до певного типу, необхідно не менше 1 великого критерію. Малі критерії допомагають встановити підтип хвороби, але їх самих по собі не вистачає для встановлення діагнозу.

Класичний тип

Великі критерії:

  • надмірна тягнучість шкірних покривів;
  • стрії;
  • збільшена рухливість суглобів, що веде до перерозтягування зв'язок;
  • дислокації кісток;
  • ущільнення склепінь стоп.

Малі критерії : 

  • ніжна, оксамитова шкіра;
  • псевдопухлини (підшкірні розростання дома травми, у місцях частого на шкіру);
  • підшкірні вузлики (невеликі, рухливі, щільні, розташовуються на дистальних відділах кінцівок, іноді обеззискують і стають видно на рентгенограмах);
  • гіпоплазія скелетних м'язів;
  • схильність до формування синців;
  • слабкість сполучнотканинних структур, що виявляється грижами діафрагми, слабкістю м'язів тазового дна;
  • дефекти м'яких тканин після операцій;
  • вади мітрального клапана;
  • збільшення кореня аорти;
  • передчасне вилити навколоплідні води.

АТ успадкування, класичний тип СЕД генетично неоднорідний: при ньому виявляються дефекти генів колагену п'ятого типу (СОL5АI та СОL5А2) та гена COL1А1, що кодує колаген першого типу.

У класичному типі виділяють два підтипи 1 (важкий) та II (легкий). Фактично - це аллельні форми одного і того ж захворювання.

Шкірно-суглобовий (гіпермобільний) тип

Великі критерії:

  • гіперрозтяжна або ніжна шкіра, що лиснеться;
  • розбещеність всіх суглобів.

Малі критерії:

  • рецидивні дислокації;
  • хронічні артралгії;
  • наявність родичів із подібними симптомами;
  • недостатність мітрального клапана;
  • дилятація кореня аорти.

АТ успадкування

Судинний тип

Великі критерії: 

  • тонка світла шкіра;
  • розриви судин;
  • слабкість м'язів тазового дна;
  • схильність до утворення синців;
  • типове обличчя (витончений загострений ніс, маленькі губи, шкіра здається натягнутою, щоки, що запалі, а через атрофію підшкірної клітковини очі здаються викачуваними).

Наявність двох або кількох великих критеріїв переконливо свідчить про цей тип хвороби.

Малі критерії: 

  • розбовтаність малих суглобів;
  • травми зв'язкового та м'язового апаратів;
  • розрив сечового міхура;
  • кінсько-варусна стопа;
  • варикозне розширення вен;
  • артеріо-венозні шунти та каротидно-кавернозне співустя;
  • пневмо- або пневмогемоторакс;
  • оголення шийок та коріння зубів;
  • обтяжений сімейний анамнез.

АТ успадкування. Хвороба викликана дефектами гена COLЗA1, в якому закодована інформація про біосинтез про-альфа 1-ланцюга колагену третього типу.

Суглобовий тип (артрохолазія)

Великі критерії: 

  • сильна розбовтаність більшості суглобів;
  • повторювані підвивихи;
  • уроджений вивих стегна.

Малі критерії: 

  • надмірна розтяжність шкіри, ранимість тканин;
  • схильність до утворення синців;
  • м'язова гіпотонія;
  • кіфосколіоз;
  • остеопороз.

АТ успадкування. Хвороба викликана патологією генів COL1A1 та COL1A2, що кодують альфа 1- та альфа2-ланцюги колагену першого типу.

Шкірний тип (дерматоспараксія)

Великі критерії: 

  • легка ранимість шкіри;
  • обвисаюча складчаста шкіра.

Малі критерії: 

  • м'яка пухка шкіра;
  • схильність до утворення синців;
  • допологове злиття навколоплідних вод;
  • пупкова та пахова грижі.

АР успадкування. Хворі - або гомозиготи, або змішані гетерозиготи з мутації гена ADAMTS2, що кодує проколаген-N-ендопептидазу. Незважаючи на легку травмованість шкіри та схильність до утворення синців, загоєння ран відбувається нормально.

Кіфосколіотичний тип

Великі критерії:

  • розбовтаність більшості суглобів;
  • тяжка м'язова гіпотонія у новонароджених;
  • вроджений сколіоз, що має прогресуючий розвиток;
  • ранимість склери та розрив очного яблука.

Для верифікації діагнозу грудним дітям потрібна присутність трьох великих критеріїв.

Малі критерії: 

  • ранимість тканин;
  • схильність до утворення синців;
  • розриви артерій;
  • марфаноподібна зовнішність;
  • мікрокорнеа;
  • остеопороз.

АР успадкування. В основі хвороби лежить мутація гена лізилгідроксилази (PLOD)-ферменту, що здійснює посттрансляційну модифікацію проколагену.

Багато хворих до 20-30 років втрачають здатність самостійно пересуватися.

Ускладнення синдрому Елерса - Данлоса

  • Найчастішими ускладненнями синдрому Елерса-Данло є потужні кровотечі при розривах великих судин.
  • При кіфосколіотичний тип у досить ранньому віці відбувається втрата функції самостійного пересування, пов'язана з патологією хребта. При цьому типі часто настає втрата зору через витончення оболонок ока, що призводить до його розриву.  

Діагностика синдрому Елерса - Данлоса

Діагностика СЕД ґрунтується на визначенні великих та малих критеріїв різних форм даного захворювання.

Обсяг досліджень детермінується присутністю основних клінічних ознак захворювання. Істотне значення мають збір інформації про сімейну історію, проведення молекулярних досліджень ДНК.

Для правильної верифікації необхідно виконувати певні правила:

  • для встановлення діагнозу потрібна присутність мінімум 1 великого критерію;
  • при можливості лабораторного підтвердження аналізу наявність двох і більших критеріїв гарантує його підтвердження;
  • Мінімальний критерій є симптомом, що характеризується меншою діагностичною специфічністю. Наявність малих критеріїв допомагає визначити тип синдрому;
  • при невиявленні великих критеріїв малі є достатніми для верифікації діагнозу. Через те, що малі критерії зустрічаються у хворих на синдром Елерса-Данло набагато частіше, ніж великі, наявність лише малих критеріїв визначає можливість для верифікації елерсоподібного фенотипу.

Диференціальна діагностика проводиться з іншими видами дисплазії сполучної тканини. У разі невиконання відповідних критеріїв гіпермобільність суглобів має розцінюватися як самостійний стан.

Для підтвердження діагнозу дерматопараксазії проводять електрофорез колагену першого типу, отриманого з біоптату шкіри або культури фібробластів, у присутності інгібіторів протеаз. Діагноз підтверджується при виявленні нерозщеплених попередників альфа 1- та альфа 2-ланцюгів колагену першого типу.

Лікування синдрому Елерса - Данлоса

При вирішенні проблеми терапії хворих на СЕД велика увага приділяється розробці питань немедикаментозного лікування – режим, дієта, фізіотерапія, психотерапія. Переважно немедикаментозні методи впливу покладено основою існуючих програм диспансерного обліку хворих.

Рекомендується адекватна рухова активність, лікувально-фізкультурні заходи, масажі, фізіолікування, ортопедична реабілітація, адекватний вибір професії. Висока ефективність гідротерапії, плавання.

Фізіотерапію застосовують за наявності відповідних показань. Досить широко використовують магнітотерапію, індуктотерапію та застосовують лікувальний лазер. Фізіотерапевтичне лікування дітей зі сколіозом, кіфосколіозом повинно включати КВЧ-терапію на болючі зони (№10 щодня або 1 раз на 2 дні), введення мікроелементів, спазмолітиків за допомогою електрофоретичних методів, ампліпульсові методи або діадинамотерапевтичну стимуляцію гіпотонічних м'язів; локальне лікування ультразвуком, курс вакуумного та ручного масажу, лікувальну гімнастику та плавання, спрямовані на зміцнення м'язів.

Показано санаторне лікування, яке полягає в наступному:

  • Режим щадно-тренуючий. Необхідно виключити осьові навантаження на хребет (підняття тяжкості, стрибки, ривкові навантаження);
  • Масаж м'язів спини релаксуючий-тонізуючий, № 10;
  • Бальнеолікування (вуглекислосірководневі ванни по 10-12 хв, № 10);
  • Пелоїдотерапія (грязьові аплікації) на м'язи вздовж хребта;
  • ЛФК, спеціальний комплекс вправ для зміцнення м'язів спини та плечового пояса, частина яких проводиться у положенні лежачи, щоб унеможливити перевантаження хребта.

Застосовується високобілкова дієта, наваристі бульйони, холодці, заливні продукти. Курси фізіолікування, ЛФК. Лікування клінічних проявів, що залежить від ступеня ураження органів та систем. Медикаментозне лікування проводиться з використанням амінокислотних (карнітин, нутрамінос), вітамінних (вітаміни D, C, E, B1, B2, B6), мінеральних комплексів (магне В6, кальцій-D3 нікомед, магнерот), хондроїтину перорально та місцево, глюкозаміносульфату, осе -гідроксиапатитних комплексів (остеокеа, остеогенон, кальцимакс), трофічних препаратів (АТФ, рибоксин, лецитин, кофермент Q10)

Зазначені препарати приймаються поєднаними курсами 2-3 рази на 12 місяців тривалістю один-півтора місяців.

Лікарське симптоматичне лікування включає купірування артралгії, міалгії, поліпшення кровообігу, прийом бета-блокерів, адаптогенних, заспокійливих, вегетотропних препаратів.

Необхідно пам'ятати, що СЕД є захворюванням з мультисистемним ураженням, потрібне розробка та практичне застосування різних системних методів діагностики та лікування даної патології.

Прогноз. Профілактика

Прогноз у більшості випадків сприятливий, серйозніший він при першому (внаслідок артропатій) та шостому (внаслідок кровотеч та розривів судин) типах. Дітей слід орієнтувати на вибір професії, не пов'язаної з фізичними навантаженнями, стоячи роботою.

Профілактика полягає у пренатальному виявленні захворювання у плода методом молекулярно-генетичного аналізу, перериванні вагітності за медичними показаннями. Постнатальна профілактика захворювання не розроблена.

Профілактика ускладнень включає правильну і своєчасну діагностику хвороби і її лікування.