Синдром Черджа - Строса - симптоми та лікування

Синдром Черджа - Стросса, або еозинофільний гранулематоз з поліангіїтом (ЕГПА, англ. Churg - Strauss syndrome) - це запалення дрібних та середніх кровоносних судин, що супроводжується бронхіальною астмою та/або алергічними реакціями. Для захворювання характерне утворення некротизуючих еозинофільних грануль (осередків запалення у вигляді вузликів).

Еозинофільний гранулематоз з поліангіїтом

Синдром Черджа - Стросса належить до групи системних васкулітів. Це група патологій, у яких ішемія (зниження кровопостачання) і некроз (омертвіння) тканин виникають через запалення кровоносних судин.

Вперше це захворювання описали в 1951 американські патологи Якоб Чердж і Лотте Стросс за даними аутопсії ( посмертного дослідження) 13 пацієнтів. Вони вказали на тяжкий перебіг бронхіальної астми з високим вмістом еозинофілів (різновид лейкоцитів, що виконують захисну функцію), лихоманкою, серцевою та нирковою недостатністю та периферичною нейропатією. Периферична нейропатія - це ураження периферичних нервів, яке часто проявляється слабкістю, онімінням та болем, як правило, в руках та ногах.

Класифікація лейкоцитів

Захворювання належить до аутоімунних патологій, у яких імунна система людини сприймає власні тканини як чужорідні і починає виробляти до них антитіла. Причина виникнення ЕГПА невідома. Найчастіше йому передує непереносимість антибіотиків, алергічні риніти, кропив'янка , набряк Квінке (набряк слизової рота і підшкірно-жирової клітковини особи, шиї, рук), харчова алергія. Пусковим моментом може бути перенесена гостра респіраторна інфекція, переохолодження, інсоляція (сонячні ванни), вагітність, пологи. Трапляються випадки початку захворювання після введення сироваток та вакцин. Захворювання може починатися гостро чи поступово. Найчастіше на тлі частих нападів ядухи з'являється відчуття печіння в кінцівках і різного роду висипання на шкірі.

Поширеність захворювання становить 1-3 особи на мільйон дорослих у всьому світі. Середній вік початку захворювання від 38 до 54. Чоловіки та жінки хворіють приблизно з однаковою частотою.

Симптоми синдрому Черджа - Строса

Одним із перших симптомів найчастіше є алергічний риніт, який ускладнюється поліпозом слизової оболонки носа, або бронхіальна астма, стійка до звичайної терапії. Поступово з'являється лихоманка, біль у суглобах (артралгії) та м'язах (міалгії), хворий втрачає у вазі, збільшується швидкість осідання еритроцитів (ШОЕ) у загальному аналізі крові (ОАК).

Дуже часто при синдромі Черджа Стросса уражається шкіра. Причому шкірні симптоми можуть бути найрізноманітнішими: від хворобливої ​​пурпури (скупчення крові в тканинах, під шкірою та слизовими оболонками) та сверблячки на нижніх кінцівках до інфарктів та виразок на шкірі. Але все ж таки найчастіші зміни - це крововиливи типу пурпури і підшкірні вузлики. З появою васкуліту (запалення стінок кровоносних судин), як правило, напади бронхіальної астми зменшуються або навіть усуваються, але причини цього невідомі.

Пурпура та виразка на шкірі

Більше ніж у половини хворих уражається нервова система. Найчастіше розвивається клініка периферичної нейропатії - мононейропатія (запалення одного нерва), дистальна полінейропатія (множинне ураження нервів, що супроводжується почуттям печіння в кінцівках, "повзанням мурашок"). Може вражатись і центральна нервова система, при цьому можливі різні прояви: від розладів в емоційній сфері до гострого порушення мозкового кровообігу ( інсульту ) та епілептичних нападів.

Синдром Черджа - Стросса може вражати і серце, що призводить до порушення його скоротливої ​​здатності, порушення ритму та провідності. Еозинофіли інфільтрують (просочуються) у внутрішню та середню оболонку серця – ендокард та міокард. Це викликає ендокардит ( запалення ендокарда) та рестриктивну кардіоміопатію, які проявляються наростаючою задишкою та набряками на ногах. Запалення коронарних судин може призвести до інфаркту міокарда , а ураження сосочкових м'язів - до недостатності мітрального, а іноді і трикуспідального клапанів серця (також проявляється задишкою та набряками нижніх кінцівок).

Будова стінки серця

Найбільш типові скарги при ураженні серцево-судинної системи - тупий біль у серці, серцебиття, задишка. Лікар клінічно визначає збільшення розмірів серця, тахікардію , глухість тонів, іноді систолічний шум та порушення ритму.

Цей васкуліт може вражати шлунково-кишковий тракт. Пацієнт при цьому відчує біль у животі, можлива поява діареї. У важких випадках може розвинутись перфорація ( утворення наскрізного отвору) шлунка та кишечника з розвитком кровотечі.

Рідше за інших спостерігається ураження урогенітального тракту і простати, що проявляється зменшенням кількості сечі, що відокремлюється. Описано випадки ураження зорового нерва, які супроводжуються порушеннями зору, аж до сліпоти.

Патогенез синдрому Черджа - Стросса

Провідним у патогенезі еозинофільного гранулематозу є запалення дрібних та середніх кровоносних судин – артеріол, венул, капілярів. Стінки судин інфільтруються нейтрофілами та еозинофілами, у судинах з'являються тромби та ділянки крововиливів.

Артеріоли, венули, капіляри

Поза судинами можуть утворюватися гранулеми (осередки запалення), але вони є універсальним морфологічним ознакою синдрому Черджа - Стросса. Така гранулема має зону некрозу, яка оточена епітеліоїдними гістіоцитами (різновид макрофагів – клітин, які захоплюють та переробляють чужорідні та токсичні частинки в організмі людини). Крім того, для цих гранулем типово значний вміст еозинофілів та кристалів Шарко-Лейдена (білка, що утворюється при розпаді еозинофілів).

Гранулеми

У ряду хворих (50-70%) певну роль розвитку захворювання надають антинейтрофільні цитоплазматичні антитіла (антитіла до цитоплазми нейтрофілів - АНЦА, ANCA). Існує дві основні гіпотези, які пояснюють роль АНЦА у механізмі розвитку васкулітів.

Перша гіпотеза. З гранул нейтрофілів або лізосом моноцитів вивільняються антигенні речовини, які імунна система сприймає як чужорідні. Ці антигени зв'язуються з судинною стінкою та утворюють імунні комплекси (комплекс антиген-антитіло). Цей комплекс запускає роботу системи комплементу - захисних білків, які беруть участь у реалізації імунної відповіді організму. Якщо імунний комплекс попадає на клітину, білки комплементу руйнують її мембрану. Коли комплексів антитіло-антиген в організмі стає занадто багато, вони накопичуються в дрібних судинах (наприклад, у шкірі) і викликають локальні осередки запалення.

Друга гіпотеза. АНЦА взаємодіють з нейтрофілами, які потім починають ушкоджувати клітини ендотелію (внутрішнього шару судин). АНЦА-активовані нейтрофіли додатково виробляють прозапальні цитокіни, які ініціюють запальну реакцію, що викликає судинне пошкодження.

Класифікація та стадії розвитку синдрому Черджа - Стросса

Залежно від наявності антитіл до цитоплазми нейтрофілів (АНЦА) виділяють два варіанти васкуліту:

  • АНЦА-позитивний. Для нього характерний розвиток гломерулонефриту (ураження клубочків нирки), множинного мононевриту ( одночасного або послідовного ураження більш ніж однієї групи нервів) , частих загострень.
  • АНЦА-негативний. Характеризується несприятливішим прогнозом, що з високою частотою кардіоміопатії.

Захворювання, як правило, протікає із послідовною зміною трьох фаз.

  • Перша фаза захворювання може протікати кілька років, і основним її проявом буде бронхіальна астма з важким перебігом, що вимагатиме призначення гормональної терапії в дозі, що наростає.
  • У другу фазу (еозинофілія) підвищується рівень еозинофілів у периферичній крові, і вони мігрують у тканини. У цей час формується хронічна еозинофільна інфільтрація легень та шлунково-кишкового тракту.
  • Третя фаза (васкуліт) характеризується частими та тяжкими нападами бронхіальної астми та приєднанням системного ураження органів.

Ускладнення синдрому Черджа - Стросу

За відсутності своєчасного лікування синдром Черджа-Стросса прогресує, викликаючи ускладнення з боку багатьох систем організму. Часто приєднується вторинна інфекція (наприклад, інфекційний ендокардит або інфіковані виразки шкіри), що ускладнює лікування та погіршує прогноз для пацієнта.

При поширенні процесу на плевру (серозну оболонку, що покриває легені), з'являється плевральний випіт (вільна рідина в плевральній порожнині з підвищеним вмістом еозинофілів) і наростає дихальна недостатність. Рідко зустрічається розпад інфільтратів у легенях із утворенням порожнин, що супроводжується кровохарканням.

Плевральний випіт

Найважчі ускладнення з боку серцево-судинної системи – це інфаркт міокарда та раптова серцева смерть. При ураженні клапанного апарату та приєднанні вторинної інфекції може розвинутись бактеріальний ендокардит.

З боку нервової системи - це інсульти та ішемія зорового нерва (сліпота).

Виразка шлунково-кишкового тракту, що кровоточить, може призвести до перфорації шлунка або кишечника. Ці ускладнення може бути безпосередньою причиною смерті хворого.

При ураженні урогенітального тракту може розвинутись анурія (значне зменшення або відсутність сечі).

Діагностика синдрому Черджа - Строса

Синдром Черджа - Стросса зустрічається досить рідко (1-3 особи на мільйон населення), тому діагностика цього захворювання спричиняє труднощі.

Для встановлення діагнозу використовуються класифікаційні критерії, розроблені Американською колегією ревматологів у 1990 році. Наявність у хворого чотирьох і більше ознак дозволяє ставити діагноз із чутливістю 85 % (здатність правильно визначати тих, у кого є захворювання) та специфічністю 99 % (здатність правильно визначати, у кого немає хвороби).

КритерійВизначення
АстмаУтруднення дихання або дифузні хрипи при видиху.
ЕозинофіліяПонад 10 % за підрахунком лейкоцитів в ОАК.
Алергія в анамнезіБудь-яка, крім лікарської.
Мононейропатія або полінейропатіяМононейропатія (ураження одного нерва), множинна мононейропатія (ураження двох і більше периферичних нервів, віддалено один від одного розташованих), полінейропатія за типом рукавичок/панчоха (множинне ураження нервів, що характеризується порушенням їх чутливої ​​та рухової функції, починається з кінчиків пальців верхніх кінцівок).
Легкові інфільтратиМігруючі або транзиторні легеневі інфільтрати, що виявляються під час виконання рентгенологічного дослідження.
СинусітиЗапалення слизової оболонки пазух носа (гайморової, лобової, решітчастої, клиноподібної). Характеризується болями у синусах чи змінами на рентгенівських знімках.
Позасудинні еозинофілиНагромадження еозинофілів у позасудинному просторі (за даними біопсії).

Крім цього діагностика синдрому Черджа-Стросса ґрунтується на клініко-лабораторних даних та результатах інструментальних досліджень. Під час обстеження пацієнта прицільна увага спрямована на респіраторний тракт. Оскільки клінічні прояви можуть бути дуже мізерними, необхідно виконання риноскопії (інструментального дослідження носової порожнини), ларингоскопії (дослідження гортані), комп'ютерної томографії (КТ) придаткових пазух та легень. Рентгенографія у цій ситуації який завжди досить інформативна.

Приблизно у 70% пацієнтів за даними КТ спостерігаються рецидивні легеневі еозинофільні інфільтрати, які швидко зникають після призначення глюкокортикоїдів. Інфільтрати в легенях мають різну форму та локалізацію і можуть з'являтися на різних етапах хвороби, як на самому початку, так і в період розгорнутої клінічної картини.

Легковий еозинофільний інфільтрат на рентгені

Серед лабораторних відхилень перше місце виходить еозинофілія (підвищення рівня еозинофілів) крові. Межі відсоткового співвідношення еозинофілів при даному синдромі – від 11 до 77%. При цьому при призначенні глюкокортикоїдів рівень еозинофілів швидко приходить до норми. Але якщо на тлі адекватної індукційної імуносупресивної терапії еозинофілія зберігається, слід виключити гематологічні захворювання (захворювання крові).

Крім того, на початку захворювання або при рецидиві часто підвищується загальний рівень лейкоцитів крові, пришвидшується ШОЕ, підвищується рівень С-реактивного білка (СРБ), рівень загального імуноглобуліну Е (IgE).

Більше ніж у половини хворих на патологічний процес залучаються нирки. Виявляється протеїнурія (білок у сечі), гематурія (еритроцити у сечі), підвищення системного артеріального тиску та ознаки ниркової недостатності. Однак ці зміни не впливають на прогноз цього захворювання, оскільки важка ниркова недостатність розвивається лише у 6% хворих.

Особливу увагу в лабораторній діагностиці приділяють виявленню АНЦА, оскільки наявність цих антитіл дозволяє не тільки з'ясувати форму васкуліту, але й допомогти у виборі терапії. При аналізі калу виявляють кристали Шарко-Лейдена.

Кристали Шарко - Лейдена

ЕКГ – зміни приєднуються, коли захворювання вражає серце і ці зміни неспецифічні: опущення інтервалу ST або інверсія зубця Т на кардіограмі. При ехокардіографії (ЕХОКГ) на пізніх стадіях захворювання виявляється розширення порожнин серця, пристінковий ендокардит, наявність тромбів. При УЗД внутрішніх органів може спостерігатися збільшення печінки та селезінки.

У випадках, коли відсутні класичні клінічні прояви захворювання, рекомендовано виконання біопсії. Місце біопсії вибирається індивідуально. Це може бути шкіра, периферичні нерви та м'язи. Можлива біопсія нирки, шлунково-кишкового тракту, ендоміокарда.

Синдром Черджа - Стросса часто доводиться диференціювати з мікроскопічним поліангіїтом і гранулематозом Вегенера , але для цих васкулітів характерно тяжче ураження органів дихання та нирок. При проведенні диференціальної діагностики з іншими захворюваннями необхідно виконати такі дослідження:

  • серологічні тести на токсокароз та вірус імунодефіциту людини (ВІЛ);
  • обстеження на грибкове захворювання - аспергільоз: аналіз на вміст загального імуноглобуліну Е та G (IgE та IgG) до грибка Aspergillus spp. у крові, мокротинні та/або бронхоальвеолярному змиві;
  • аналіз на фермент триптазу (тимчасове підвищення його рівня характерне для анафілактичного шоку) та вітамін В12 у крові;
  • ОАК, комп'ютерна томографія легень. Додаткові дослідження призначаються індивідуально.

Лікування синдрому Черджа - Строса

Чим швидше вдається поставити діагноз і розпочати лікування, тим більше шансів уникнути важкого перебігу захворювання. Лікуванням системних васкулітів займається лікар ревматолог у спеціалізованому центрі або ревматологічному відділенні, за необхідності залучаються інші фахівці.

Зазвичай у лікуванні аутоімунних захворювань особливе місце відводять активності процесу. Нині надійні біомаркери активності синдрому Черджа - Стросса відсутні. Такі лабораторні показники, як вміст IgE, ШОЕ та С-реактивний білок не дозволяють надійно оцінити активність захворювання та прогнозувати розвиток рецидивів. Єдиним маркером вважатимуться загальна кількість еозинофілів. Наростання рівня еозинофілів говорить про підвищення активності захворювання, що потребує відповідного лікування.

Існує дві фази лікування :

  • індукція ремісії - інтенсивна терапія, спрямована на досягнення ремісії (від трьох до шести місяців);
  • підтримання досягнутого ефекту (близько двох років, нерідко - довічно).

За наявності у пацієнта ураження серця, полінейропатії, гломерулонефриту, високої активності захворювання починають лікування з пульс-терапії. Це активна гормональна (глюкокортикоїдна) та цитостатична терапія циклофосфаном в умовах стаціонару. Циклофосфан є ефективним імуносупресором - засобом, що пригнічує імунітет.

До початку та під час лікування циклофосфаном (через 7-9 днів після кожного внутрішньовенного введення) перевіряють лабораторні показники безпеки та ефективності лікування: сечовий осад, рівень гемоглобіну, кількість лейкоцитів, тромбоцитів, рівень креатиніну, активність печінкових ферментів (АЛТ, АСТ). Крім того, дозу циклофосфану спочатку знижують у хворих похилого віку та у пацієнтів з порушенням функції печінки.

Коли терапія циклофосфаном неефективна або з яких-небудь причин неможлива, вдаються до генно-інженерної терапії ритуксімабом. Ритуксимаб вводиться внутрішньовенно двічі по 1000 мг з інтервалом 2 тижні. Протипоказанням для призначення ритуксимабу є наявність позитивної проби манту, інфікування вірусом гепатиту В , значне зниження вмісту IgG у сироватці та нейтрофілів в ОАК.

Досягши ремісії дозу глюкокортикоїдів поступово знижують, а цитостатичні препарати продовжують приймати від півроку до двох років, але циклофосфан замінюють на менш токсичні препарати. До них відносять азатіоприн , мікофенолату мофетил , лефлуномід.

Найчастіше у підтримувальній терапії використовують азатіоприн у дозі 2 мг/кг/добу з можливим зниженням до 1,5 мг/кг/добу за рік. Іншим препаратом, яким можна замінити азатіоприн, є мікофенолат мофетил. Застосування - 2 г на добу в один або кілька прийомів із тривалістю лікування не менше 6 місяців. За наявності протипоказань або поганої переносимості азатіоприну можна використовувати лефлуномид 20-30 мг/сутки під контролем лабораторних показників безпеки лікування.

У разі рецидиву захворювання подальше активне лікування проводиться за тією самою схемою. Про можливий початок загострення захворювання свідчить наростання рівня еозинофілів крові.

До альтернативних методів лікування рефрактерних або рецидифуючих форм синдрому відносять проведення плазмаферезу ( забору крові, очищення та повернення її назад у кровотік ) та введення нормального імуноглобуліну людини. Нормальний імуноглобулін людини вводиться внутрішньовенно 0,4-2 г/кг 1 раз на добу 3-5 разів. Можливе проведення повторних курсів 1 раз на місяць протягом 6 місяців. Таке лікування є допоміжним та його призначають у разі приєднання серйозних інфекційних ускладнень.

Плазмаферез (7-10 процедур) проводиться протягом 14 діб з видаленням 60 мл/кг плазми та заміщенням рівним обсягом 4,5-5 % альбуміну людини. Плазмаферез приєднують при прогресуючому зниженні функції нирок на фоні імуносупресивної терапії.

Прогноз. Профілактика

Прогноз при еозинофільному гранулематоз більш сприятливий, ніж при інших системних васкулітах. При своєчасній діагностиці та лікуванні ремісії вдається досягти більш ніж 80% пацієнтів. Однак без лікування дворічна виживання становить не більше 20%.

Чинники, які погіршують прогноз захворювання:

  • кардіоміопатія (серцева недостатність або інфаркт міокарда);
  • ураження центральної нервової системи (гостре порушення мозкового кровообігу);
  • ураження нирок (зниження швидкості клубочкової фільтрації або протеїнурія >1 г на добу);
  • шлунково-кишкова кровотеча (перфорація чи некроз).

Оскільки причина цього васкуліту невідома, то й профілактика захворювання не проводиться. Однак слід уникати факторів, що провокують загострення хвороби при встановленому діагнозі Черджа - Стросу: стрес, інсоляція, невмотивований прийом медикаментів, куріння (у тому числі пасивне), надмірна маса тіла.