Рак печінки - симптоми та лікування

Рак печінки (у науковій літературі - гепатоцелюлярна карцинома, гепатоцелюлярний рак, печінково-клітинний рак) - це злоякісна пухлина, що розвивається з клітин печінки (гепатоцитів) внаслідок їх трансформації.

Злоякісне переродження клітин печінки

Рак печінки займає шосте місце за поширеністю серед усіх злоякісних захворювань, третє місце через смерть від раку і перше місце через смерть у пацієнтів з цирозом печінки  . У світі щорічно діагностується 780 тисяч нових випадків раку печінки. Ця пухлина протікає агресивно з несприятливим прогнозом: без своєчасного лікування тривалість життя зазвичай не перевищує 1-2 років.

Гепатоцелюлярний рак розвивається на тлі тривалого запалення у печінці, зазвичай у пацієнтів із цирозом. У регіонах із поширеним вірусним гепатитом рак печінки діагностуються значно частіше. У США у 25% усіх пацієнтів із раком печінки виявлено гепатит С , а у 40% – гепатит В або С.

Іншими факторами ризику є:

  • неправильне харчування;
  • ожиріння ;
  • зловживання алкоголем;
  • прийом деяких ліків (у тому числі протизаплідних та стероїдних гормонів);
  • вплив зовнішніх токсичних речовин – афлатоксинів, вінілхлориду;
  • цукровий діабет;
  • синдром Бадда - Кіарі (тромбоз печінкових вен);
  • спадкові захворювання – гемохроматоз, хвороба Вільсона, спадкова тирозинемія, хвороба накопичення глікогену І типу, сімейний поліпоз кишечника, дефіцит альфа-1-антитрипсину.

У ряді випадків не вдається виявити очевидну причину розвитку раку печінки.

Симптоми раку печінки

Симптоми хвороби неспецифічні і можуть зустрічатися при інших захворюваннях печінки, наприклад, при гепатиті, цирозі, альвеококкозі печінки, раку жовчних проток, метастазах раку в печінку і т.д.

Зазвичай рак печінки ніяк не проявляє себе, особливо на ранніх стадіях. У зв'язку з цим пухлину печінки часто виявляють під час планового УЗД черевної порожнини з приводу іншого захворювання.

При великих утвореннях у печінці пацієнт може скаржитися на:

  • втрату апетиту;
  • анемію;
  • дискомфорт та болі у верхніх відділах живота;
  • нудоту;
  • збільшення живота в обсязі - виникає за рахунок пухлини, яку зазвичай можна безболісно пропальпувати (промацати) або асциту;
  • зниження маси тіла;
  • жовтяничність шкіри та білків очей (склер);
  • кровотечі з носа;
  • розширення дрібних судин ( телеангіоектазії ).

У деяких випадках під час розпаду пухлини може турбувати підвищення температури.

Ознаки раку печінки

Патогенез раку печінки

На розвиток раку печінки впливають два фактори:

  • внутрішні фактори - спадкові та набуті генетичні мутації;
  • зовнішні фактори - зловживання алкоголем, куріння , віруси, що впливають на печінку (віруси гепатиту B, C і D) та ін.

Патогенез раку печінки остаточно не вивчений. Однак відомо, що клітини печінки піддаються злоякісній трансформації через механізми, які дозволяють уникнути загибелі пухлинних клітин та сприяють поширенню пухлини. Сам по собі цироз печінки викликає канцерогенні зміни та виявляється у 90% пацієнтів із раком печінки. В інших 10% пацієнтів за утворення пухлини відповідальні нециротичні механізми зародження пухлинних клітин.

Шляхи розвитку раку печінки [30]

Хронічне запалення при цирозі, викликане стійким виробленням цитокінів та хемокінів, є центральним процесом у розвитку потенційно небезпечних вузликів та раку печінки. При цирозі печінки метаболічне та окисне ушкодження викликає циклічне запалення, некроз (відмирання) та компенсаторну регенерацію. Постійне відновлення клітин печінки призводить до накопичення генетичних помилок та мутацій. Це стає причиною утворення патологічно змінених клітин печінки в осередках та вузлах.

Порівняно з іншими причинами, ризик розвитку раку печінки вищий при цирозі, що виник на тлі вірусних гепатитів, спадкового гемохромтатозу (скупчення заліза у внутрішніх органах), первинного біліарного цирозу (хронічного запалення, що вражає внутрішньопечінкові жовчні протоки).

Класифікація та стадії розвитку раку печінки

Найчастішою формою раку печінки є гепатоцелюлярна карцинома. У поодиноких випадках зустрічаються:

  • фіброламелярна карцинома - підвид гепатоцелюлярної карциноми, відрізняється кращим прогнозом;
  • холангіокарцинома - пухлина жовчних проток;
  • гепатобластома – розвивається у дітей;
  • ангіосаркома – пов'язана з впливом промислового канцерогену – вінілхлориду;
  • цистаденокарцинома - розвивається із доброякісної пухлини печінки.

TNM – класифікація злоякісних пухлин – заснована на патологічних особливостях, що впливають на прогноз захворювання. Кожна категорія вказує на наявність або відсутність різних змін:

  • T - поширення пухлини через кров (судинна інвазія), кількість пухлинних вузлів, розмір найбільшого утворення, його проростання до сусідніх органів;
  • N - метастази в лімфовузлах;
  • М - метастази у віддалених органах.

Крім цих показників перебіг хвороби залежить від наявності вираженого фіброзу печінки та ступеня диференціювання - відмінності пухлинних клітин від здорових ( чим нижче ступінь диференціювання, тим сильніша клітина пухлини відрізняється від нормальної та більш злоякісна). Вони негативно впливають на загальну виживання пацієнтів, незалежно від ТNM класифікації.

Нижче в таблиці представлені стадії злоякісних новоутворень печінки, описані Об'єднаним американським комітетом з раку, а також критерії оцінки фіброзу та диференціювання.

Категорія "Т"
ТхСтан первинної пухлини оцінити неможливо
Т0Ознаки пухлини відсутні
Т1Поодинока пухлина ≤ 2 см або > 2 см, яка не проростає у кровоносні судини
T1aПоодинока пухлина ≤ 2 см
T1bПоодинока пухлина > 2 см, яка не проростає в кровоносні судини
Т2Поодинока пухлина 2 см, яка проросла в кровоносні судини,
або множинні пухлини < 5 см
Т3Множинні пухлини, одна з яких > 5 см
Т4Поодинока пухлина або множинні пухлини будь-якого розміру з інвазією
в основну галузь портальної або печінкової вени; або пухлина, що проростає
в сусідні органи (за винятком жовчного міхура) або вісцеральну очеревину
Категорія "N"
NxОцінити стан регіонарних лімфовузлів неможливо
N0Ракова пухлина не поширюється на регіонарні лімфовузли
N1Ракова пухлина поширилася на регіонарні лімфовузли
Категорія "M"
Оцінити наявність віддалених метастазів неможливо
M0Ракова пухлина не поширюється на віддалені лімфовузли чи органи.
M1Ракова пухлина поширилася на віддалені лімфовузли чи органи.
Стадія захворювання
IAT1aN0M0
IBT1bN0M0
IIT2N0M0
IIIAT3N0M0
IIIBT4N0M0
IVAБудь-яка ТN0M0
IVBБудь-яка ТБудь-яка NМ1
Гістологічна оцінка
GxСтупінь диференціювання оцінити неможливо
G1Високий рівень диференціювання
G2Середній ступінь диференціювання
G3Низький ступінь диференціювання
G4Недиференційовані пухлини
Оцінка фіброзу (F)
F0Ступінь фіброзу 0-4 - відсутня (помірний фіброз печінки)
F1Ступінь фіброзу 5-6 - виражений фіброз (цироз печінки)

Стадії раку печінки

Існують інші класифікації, які враховують і характеристики пухлини, і функцію печінки: класифікація по Okuda, Барселонська класифікація раку печінки (BLCL), класифікація італійської програми з вивчення раку печінки (система CLIP) та ін.

При визначенні роботи печінки та ступеня цирозу застосовують модель для оцінки термінальної стадії захворювання печінки - MELD. Для підрахунку балів MELD необхідно знати результати аналізу крові: сироватковий креатинін, загальний білірубін та МНО (згортання крові).

За відсутності позапечінкових метастазів та наявності операбельного раку печінки найчастіше ступінь виразності цирозу оцінюють за класифікацією Чайлда-П'ю, яка наведена в таблиці нижче.

Параметри1 бал2 бали3 бали
Білірубін, мкмоль/л (мг%)менше 34 (2,0)34-51 (2,0-3,0)понад 51 (3,0)
Альбумін, г/лбільше 3528-35менше 28
МНОменше 1,71,7-2,3більше 2,3
Асцит (рідина
у черевній порожнині)
нім'який, легко
піддається лікуванню
напружений, погано
піддається лікуванню
Печінкова енцефалопатіянілегка (I-II)важка (III-IV)

От суммы всех баллов зависит класс цирроза печени:

  • класс А - 5-6 баллов;
  • класс В - 7-9 баллов;
  • класс С - 10-15 баллов.

Точная оценка стадии рака, степени фиброза, объёма поражения печени, сопутствующей патологии позволяет выбрать оптимальную тактику лечения и уменьшить риск летальности и осложнений после операции.

Осложнения рака печени

Все осложнения болезни связаны с распространением онкологического процесса.

При прорастании опухоли или сдавлении желчных протоков возникает механическая желтуха. Она проявляется пожелтением кожи.

Попадание клеток опухоли в магистральные печёночные сосуды может привести к таким осложнениям, как:

  • прогрессирование печёночной недостаточности - появляются отёки на ногах, слабость, увеличивается объём живота за счёт скопления жидкости (асцита), желтеет кожа;
  • портальная гипертензия - в таком случае отток крови из кишечника происходит не через печёночные сосуды, а через вены пищевода, что приводит к повышению давления в портальной системе, варикозному расширению вен пищевода, которые могут повредиться во время приёма пищи и привести к кровотечению.

Портальна вена, що забезпечує відтік крові від печінки, стравоходу та нирки.

Распространение опухоли на близлежащие органы может привести к кишечной непроходимости - частичному или полному нарушению продвижения содержимого по пищеварительному тракту, связанное с механическим препятствием.

Метастатическое распространение опухоли в головной мозг приводит к неврологическим нарушениям, что может стать причиной головных болей, головокружения, изменения восприятия, когнитивной (психической) функции, кратковременной или длительной потери памяти и т. д.

При метастазах в кости могут беспокоить боли в костях. Распадающаяся распространённая опухоль может вызвать раковую интоксикацию с тошнотой, рвотой, повышением температуры тела и т. д.

Диагностика рака печени

Всем пациентам, которые входят в группу риска - людям с хроническим воспалением в печени, циррозом - необходимо выполнять УЗИ брюшной полости один раз в шесть месяцев, а также сдавать кровь на онкомаркер АФП (альфа-фетопротеин). Динамическое наблюдение за данными пациентами позволяет диагностировать рак печени на ранних стадиях, т. е. до появления специфических симптомов, когда опухоль ещё можно излечить.

Повышение АФП отмечается в 50-90 % случаях рака печени. АФП более 400 нг/мл обычно обнаруживается у пациентов с большой или быстро растущей опухолью. Временное повышение АФП может также наблюдаться при воспалительных заболеваниях печени и циррозе. Повышение АФП более 200 нг/мл в сочетании характерными данными визуальных обследований почти в 100 % случаев позволяет диагностировать рак печени.

Для диагностики злокачественной опухоли применяются несколько методов визуализации: КТ, УЗИ и МРТ. Каждый из них имеет свои преимущества и недостатки. УЗИ - недорогой инструмент скрининга, но его чувствительность и специфичность низкие, ложноотрицательные результаты встречаются более чем в 50 % случаев. Чувствительность КТ и МРТ с введением контраста внутривенно гораздо выше. Сочетание данных методов при наличии цирроза позволяет диагностировать рак печени.

МРТ раку печінки

Если специфических данных диагностики недостаточно, показано выполнение черескожной пункционной или аспирационной биопсии образования печени, которое проводится под ультразвуковым контролем. Распространение опухоли вдоль хода биопсийной иглы встречается менее чем в 1 % случаев при использовании современных техник. Риск кровотечения минимальный.

Біопсія печінки

Лечение рака печени

Лечение рака печени - это длительный, поэтапный процесс, который не всегда приводит к положительному результату. Тактика лечения зависит от стадии онкологического процесса, наличия цирроза и сопутствующей болезни.

Стандартным методом лечения рака печени являются резекция и трансплантация печени. Если пациентам невозможно выполнить резекцию печени, они вышли за принятые критерии для трансплантации либо ожидают пересадку печени, то прибегают к нерезекционной локорегиональной терапии - местным чрескожным методам лечения, не связанным с операцией:

  • черескожной инъекции этанола;
  • радиочастотной абляции;
  • транскатетерной артериальной эмболизации или трансартериальной химиоэмболизации;
  • химиотерапии и иммунотерапии;
  • радиотерапии.

Резекция печени

Резекция - это удаление всей опухоли в пределах здоровых тканей. Единственным абсолютным противопоказанием к такой операции являются поражённые лимфоузлы и метастазы (однако иногда этот критерий имеет исключения). Относительными противопоказаниями к резекции считаются:

  • признаки выраженной печёночной недостаточности - нарушение функций печени;
  • недостаточный объём печени, оставшейся после резекции, который не может обеспечить её восстановление и адекватную работу;
  • распространение опухоли в портальную, печёночную или нижнюю полую вену.

Пациентам с нормальной печёночной паренхимой - основной тканью печени - можно выполнить обширную резекцию печени, но только если оставшегося объёма печени будет достаточно для нормального функционирования.

Пациенты с циррозом на начальной стадии также могут быть кандидатами на резекцию, однако она выполняется в редких случаях при достаточном объёме остающейся паренхимы. Если остающейся ткани печени будет не хватать, можно провести двухэтапную операцию:

  • На первом этапе выполняют закупорку или перевязку портальной вены на стороне поражения, которые могут быть дополнены транссекцией паренхимы печени (её рассечением и зашиванием), что приводит к увеличению противоположной доли на 24-160 %.
  • На втором этапе удаляют поражённую часть печени.

Двоетапна резекція печінки

Основная причина рецидива после резекции печени - образование новой опухоли на фоне цирроза. Частота таких рецидивов составляет 30-70 %. Основными показателями, которые могут спрогнозировать плохую выживаемость и высокую степень рецидива, являются распространение опухоли через сосуды, выраженный фиброз (цирроз печени) в остающейся паренхиме, а также отсутствие опухолевой капсулы и низкая степень дифференцировки клеток опухоли.

В случае рецидива очаговой внутрипечёночной опухоли пациентам иногда могут выполнить повторную резекцию. В некоторых случаях можно резецировать одиночные внепечёночные метастазы в лёгких, диафрагме и брюшной стенке, но только при медленно прогрессирующей опухоли.

Трансплантация печени

Даже после резекции печени остаётся высокий риск рецидива заболевания. Поэтому некоторые авторы считают, что единственным радикальным методом лечением рака печени при наличии цирроза является трансплантация.

После внедрения трансплантации печени в качестве оптимального метода лечения активного (декомпенсированного) цирроза печени, её стали рассматривать как вариант лечения неоперабельного рака печени, но после операции часто стали возникать ранние рецидивы. Mazzaferro и другие исследователи провели анализ пациентов, перенёсших пересадку печени по поводу цирроза класса B и C с единичным опухолевым узлом ≤ 5 см или тремя очагами с максимальным диаметром ≤ 3 см. 4-летняя выживаемость у данных пациентов превысила 85 %, безрецидивная - 92 %. Эти признаки были приняты в качестве критериев отбора пациентов для трансплантации печени в случае рака, однако это исследование было небольшим (48 пациентов) и ни одна опухоль не имела сосудистой инвазии.

В дальнейшем после наблюдения 70 пациентов с раком и циррозом печени, которым была выполнена трансплантация в Калифорнийском университете в Сан-Франциско, были приняты другие критерии: наличие одиночной опухоли < 6,5 см или три образования с наибольшим измерением ≤ 4,5 см и общим диаметром опухоли ≤ 8 см. Применение данных критериев позволило достичь 5-летней выживаемости в 72,4 % случаев.

Сейчас существует множество критериев для трансплантации печени. Большинство включают разнообразные маркеры, такие как АФП, PIVKA и др.

Оценить прогноз продолжительности жизни после трансплантации печени можно с помощью специальных калькуляторов. Самый знаменитый из них - The Metroticket Project от основателя Миланских критериев Mazzaferro. Продолжительность жизни высчитывается на основании данных АФП, количества узлов и максимального размере узла. Ознакомиться с ним можно на официальном сайте проекта Metroticket.

Черескожная инъекция этанола

Введение этанола в опухоль вызывает обезвоживание клеток, некроз и тромбоз сосудов, приводя к гибели опухолевых клеток. Некоторые исследования показали такую же выживаемость пациентов, как после резекции печени для очень мелких опухолей. Однако рецидив рака в течение двух лет при данном лечении составляет 50 %. Большая часть рецидивов - новые поражения в отдалённых сегментах печени. Рандомизированные исследования показали, что данное лечение подходит для опухолей ≤ 2 см и вызывает меньше побочных эффектов, чем другие абляционные методы лечения.

Радиочастотная абляция

Данный метод разрушения опухоли предполагает использование высокой температуры. Под контролем УЗИ или КТ в опухоль вводят специальную иглу-электрод с неизолированным наконечником. Под воздействием высокочастотного переменного тока наконечник нагревается и приводит к "сухому" некрозу ткани вокруг него.

Радіочастотна абляція

Радиочастотную абляцию можно выполнять чрескожно, лапароскопически (через прокол) или через открытый разрез. Наиболее эффективна при опухолях < 3 см в диаметре.

Ранний рецидив после разрушения опухоли связан с большим размером опухоли, её низкой дифференцировкой, поздней стадией заболевания, повышенным АФП и наличием хронического гепатита.

При расположении опухоли рядом с желчными протоками радиочастотная абляция может быть небезопасной, т. к. возникает высокий риск образования желчного свища. А если рядом расположены крупные сосуды, то эффективность такого лечения снижается: сосуд действует как теплоотвод и уменьшает температуру в рабочей зоне.

Доктор Mazzaferro заметил, что среди группы пациентов с опухолью, которым была выполнена радиочастотная абляция с последующей трансплантацией печени, у 45 % имелись признаки остаточного рака печени в удалённой части. Поэтому при возможности выполнить резекцию печени и абляцию следует выбрать резекцию. Однако при лечении пациентов с опухолью малых размеров (< 3 см), со сложной локализацией опухоли и при наличии цирроза печени предпочтительнее выполнить абляцию, т. к. она сопряжена с меньшими послеоперационными рисками.

Для пациентов, которые не являются кандидатами на резекцию, а также у которых снова возникла опухоль, абляция является методом выбора и может привести к длительной ремиссии.

Транскатетерная артериальная эмболизация и трансартериальная химиоэмболизация

Транскатетерная артериальная эмболизация (ТАЭ) заключается в перекрытии (окклюзии) ветви печёночной артерии, питающей опухоль, а трансартериальная химиоэмболизация (ТАХЕ) представляет собой комбинацию окклюзии артерии и введения внутрь артерии химиопрепарата, чаще всего доксорубицина. Химиопрепараты могут вводиться до эмболизации или вместе с желатиновыми губками, которые используются для эмболизации.

ТАХЕ позволяет увеличить продолжительность жизни у пациентов с неоперабельным раком. Данная терапия является стандартной для пациентов, которым не показана резекция, трансплантация или абляция. Кроме того, ТАХЕ можно использовать в комбинации с радиочастотной абляцией и резекцией.

Вероятность осложнений после ТАХЕ достигает 23 %, особенно у пациентов с опухолью > 10 см в диаметре. После операции отмечается лихорадка, тошнота, боль в правом подреберье. Серьёзные осложнения, такие как фатальный некроз печени и печёночная недостаточность, встречаются редко. ТАХЕ обычно противопоказана пациентам с асцитом.

Химиотерапия и иммунотерапия

Системная химиотерапия обладает малой активностью в отношении рака печени. Она проводится с использованием одного из следующих препаратов: 5-фторурацил (5-FU), доксорубицин, цисплатин, винбластин, этопозид и митоксантрон. Она обеспечивает ответ на лечение в 15-20 % случаев. Этот ответ, как правило, временный. Комбинированная химиотерапия не улучшает эти результаты. Наиболее активным препаратом является доксорубицин с общим уровнем ответа до 19 %.

При лечении неоперабельного рака печени комбинацией химиотерапии (доксорубицина, 5-FU) с иммуномодулирующими средствами (альфа-интерферона) возникают токсические эффекты, например, миелосупрессия - понижение лейкоцитов и тромбоцитов в крови. Но несмотря на это, исследования показали её эффективность: опухоль уменьшается до размера, поддающегося резекции, увеличивается общая выживаемость.

Недавнее исследование SHARP показало, что у пациентов со злокачественной опухолью печени и сохранённой функцией печени (класс А по Чайлд - Пью), применение сорафениба увеличивало 3-месячную выживаемость по сравнению с плацебо. Тем не менее, в проведённом III этапе исследования не обнаружили разницы в безрецидивной выживаемости после резекции или абляции рака печени при применении сорафениба или плацебо (в среднем 33,3 против 33,7 месяцев).

Сейчас активно ведутся исследования иммунотерапии при раке печени (атезолизумаб, бевацизумаб и др.). В ряде случаев они значительно уменьшили размер опухоли.

Радиационная терапия

Безопасная доза для печени составляет 30 Гр. Более высокие дозы вызывают лучевой гепатит и печёночную недостаточность. Поэтому лучевую терапию раньше применяли редко. Сейчас она является наиболее перспективной для пациентов с неоперабельными опухолями в воротах печени, расположенными рядом с портальной веной или нижней полой веной, которым не показана радиочастотная абляция.

Для введения высоких доз в центр опухоли используется специальное оборудование, которое позволяет учитывать дыхательные движения, что уменьшает риск повреждения соседних органов.

Радиоэмболизация с помощью меченых микросфер с изотопом иттрием-90 (Y90) обладает преимуществом по сравнению с внешним пучком излучения: у этого метода более высокая доставка к опухоли и доза облучения. Методика аналогична ТАХЕ, только в опухолевые артериальные сосуды доставляются радиомеченые частицы - сферы размером 25 мкм. Испускаемое излучение проникает примерно на 10 мм, доза излучения составляет 150 Гр.

Радіотерапія раку печінки

В исследованиях показано, что у пациентов, которым выполнена радиоэмболизация Y90, более длительный безрецидивный период (> 26 месяцев) по сравнению с теми, кому выполнена ТАХЕ (6,8 месяцев), однако в выживаемости разницы нет. Радиоэмболизация может быть использована как мост к трансплантации печени.

В недавних исследованиях было продемонстрирована возможность высоких доз гипофракционированной лучевой терапии. У 91 пациента с неоперабельным раком печени или внутрипечёночной холангиокарциномой этот метод лечения в 94,8 % случаев приостановил прогрессирование опухоли. 2-годичная выживаемость составила 63,2 %.

Как выбрать метод лечения

Выбор подходящего лечения напрямую зависит от распространённости онкологического процесса и выраженности печёночной недостаточности.

Пациенты с нормально работающей печенью или с циррозом на начальной стадии являются оптимальными кандидатами для выполнения резекции печени. Перед выполнением резекции нужно рассчитать остаточный объём печёночной паренхимы. Если объёма недостаточно, целесообразно рассмотреть вопрос о выполнении двухэтапной резекции.

Пациентам с циррозом печени класса В рекомендована нерасширенная резекция печени, так как расширенная сопряжена с высокими послеоперационными рисками.

Пациентам с гепатоцелюллярной карциномой в пределах Миланских критериев при циррозе печени класса В или С целесообразно выполнить трансплантацию печени.

При неоперабельном раке необходимо рассмотреть вопрос о нерезекционной локорегиональной терапии, которая позволит увеличить продолжительность жизни и в некоторых случаях дождаться органа для трансплантации.

Прогноз. Профилактика

При своевременном и полноценном лечении рака печени 5-летняя выживаемость пациентов превышает 60 %, при несвоевременном средняя продолжительность жизни - менее 1-2 лет. Прогноз лучше при фиброламеллярной карциноме и отсутствии цирроза печени.

К профилактическим мерам относятся:

  • отказ от алкоголя;
  • вакцинація проти гепатиту В ;
  • попередження інфікування вірусом гепатиту С ;
  • раннє розпізнавання спадкових захворювань печінки;
  • своєчасне та ефективне лікування хронічних захворювань печінки, зокрема цирозу  .