Мастоцитоз у дорослих - симптоми та лікування

Мастоцитоз - це рідкісне пухлинне захворювання опасистих клітин (мастоцитів). Зазвичай супроводжується появою типової темної (пігментної) висипки , тому найбільш поширену форму захворювання називають пігментною кропивницею.

Пігментний висип при мастоцитозі

Гладкі клітини - різновид білих клітин крові, що виникають у кістковому мозку. У нормі вони не виходять у кровотік, а знаходяться у сполучній тканині.

Гладкі клітини є частиною імунної системи. Це первинна ланка захисту проти бактеріальних, паразитарних та вірусних інфекцій, крім того, огрядні клітини лежать в основі розвитку алергії, у тому числі анафілаксії . При виявленні бактерій, вірусів чи алергенів вони викликають запальну реакцію, виділяючи у кров біологічно активні речовини, зокрема гістамін. Така реакція привертає до місця запалення інші імунні клітини. Також огрядні клітини беруть участь у загоєнні ран, зростанні кісток та утворенні нових кровоносних судин.  

Вперше мастоцитоз описали в 1869 лікарі І. Неттлешип і В. Тай. У 1887 році дерматолог П. Унна виявив надлишок опасистих клітин у фрагментах (біоптатах) шкіри, так він визначив справжню природу захворювання. Термін "мастоцитоз" було введено у 1936 році.

Причини мастоцитозу невідомі. Передбачається, що хвороба пов'язана з генетичною мутацією, яка може передаватися у спадок або виникати без жодної причини.

Поширеність

Це рідкісна хвороба: зустрічається приблизно в однієї з 10 000 людей. Мастоцитоз може з'явитися у будь-якому віці, але діти та дорослі хворіють по-різному. Діти захворювання зазвичай проходить самостійно. У дорослих перебіг, як правило, тривалий, хронічний, доброякісний, сама по собі хвороба проходить дуже рідко. Середній вік хворих близько 40 років, при цьому жінки хворіють на мастоцитоз в 1,5-2 рази частіше, ніж чоловіки.

Симптоми мастоцитозу у дорослих

Мастоцитоз може бути агресивним та млявим. Люди набагато частіше хворіють на повільні, уповільнені форми мастоцитозу. Симптоми бувають шкірними та системними.

Шкірні симптоми

Основний прояв хвороби - типовий висип та алергоподібні прояви, наприклад свербіж, набряк та почервоніння. Плям буває небагато, але іноді вони покривають все тіло.

Відмінна риса висипу - реакція на тертя (симптом Дар'ї - Унни). Якщо потерти пляма, то вона стає яскраво-червоною, набрякає, з'являється пухир, але з часом все саме минає. Симптом Дар'ї-Унни є практично у всіх пацієнтів з мастоцитозом.

Шкірні симптоми мастоцитозу

Системні симптоми

При мастоцитозі можливі такі системні прояви:

  • Симптоми анемії  - слабкість, блідість, задишка, прискорене серцебиття навіть при легкому навантаженні.
  • Симптоми ураження кісток - біль у спині як при радикуліті. Можливі переломи через зниження мінеральної щільності кісток та розвитку остеопорозу. До 40% пацієнтів з мастоцитозом страждають від симптомів ураження кісток.

Остеопороз

  • Симптоми збільшення печінки та селезінки – слабкість, нездужання, біль у боках, асцит (черевна водянка). При асциті живіт збільшений, здутий, шкіра на животі натягнута.
  • Шлунково-кишкові симптоми - неприємні відчуття в животі, печія, нудота, блювання, рідкий випорожнення (діарея).
  • Анафілактичний шок. Це один із найнебезпечніших проявів мастоцитозу. Супроводжується різким зниженням артеріального тиску. Людина при цьому відчуває виражену слабкість, запаморочення , іноді втрачає свідомість і може отримати травму під час падіння. У деяких випадках стан супроводжується свербінням, почервонінням, задишкою, болем за грудиною, кашлем та прискореним серцебиттям. Зниження тиску також викликає сильну пітливість, мимовільне сечовипускання та дефекацію.

Патогенез мастоцитозу у дорослих

Гладкі клітини допомагають організму захищатися від інфекцій, а також займають одне з центральних місць в алергічній реакції. Основна функція мастоцитів – мобілізація імунної системи у місці проникнення патогену чи алергену. Тому мастоцитів найбільше там , де ризик зустрічі з інфекцією особливо високий: у шкірі, слизових оболонках, слинних залозах, мигдаликах, вилочковій залозі, лімфатичних вузлах, селезінці, сечовому міхурі та легенях.

Гладкі клітини відносяться до довгоживучих клітин, їх мало і діляться вони дуже повільно. Регулюється розподіл за допомогою спеціальної речовини – фактора зростання стовбурових клітин. Цей фактор передає сигнал до поділу в гладку клітину за допомогою спеціальної речовини-передавача - ферменту тирозинкінази KIT, який знаходиться в клітинній стінці.

Інформація про тирозинкіназ KIT зберігається в гені KIT. Якщо ген із якихось причин змінився, мутував, то тирозинкіназа KIT дефектна. У цьому випадку активуючий сигнал посилюється, що веде до надвиробництва і накопичення опасистих клітин. У 94% дорослих, хворих на мастоцитоз, зустрічається мутація KIT D816V.

Крім гладких клітин від тирозинкінази KIT залежить також активність інших клітин: меланоцитів та клітин Кахаля. Меланоцити надають темне забарвлення шкіри людям південних національностей та викликають потемніння (пігментацію) висипів, типових для мастоцитозу. Клітини Кахаля відповідальні за моторику кишечника - просування їжі. Можливо, деякі шлунково-кишкові прояви мастоцитозу, наприклад неприємні відчуття у животі і діарея, пов'язані з роздратуванням цих клітин.

Як працюють опасисті клітини при мастоцитозі

У спеціальних гранулах опасистих клітин містяться біологічно активні речовини, за допомогою яких огрядні клітини передають сигнал іншим учасникам імунітету. Ці речовини називають медіаторами запалення, а реакцію викиду в кров (дегрануляцію) - медіаторної.

Медіатори залучають інші клітини імунної системи захисту організму. Наприклад, гістамін розширює судини і підвищує їх проникність, за рахунок цього імунні клітини можуть потрапити у осередок запалення.

Гладка клітка

При мастоцитозі спостерігається стала дегрануляція, при якій в кров викидається невелика кількість гістаміну. Процес різко посилюється, коли до організму потрапляють патогени, алергени чи діють інші провокуючі чинники: фізичне навантаження, укуси комах, харчові продукти, хвилювання, страх, прийом алкоголю чи деяких ліків та інших.

Через надлишок опасистих клітин відбувається масивний викид гістаміну та інших медіаторів. Саме дія медіаторів запалення є причиною багатьох симптомів мастоцитозу.

Як впливає викид гістаміну:

  • Дратує шкірні рецептори, що проявляється висипом.
  • Розширює судини та викликає різке падіння артеріального тиску, що призводить до розвитку анафілактичного шоку.
  • Стимулює вироблення шлункового соку, надлишок якого викликає біль у шлунку, печію, нудоту та блювання.
  • Звужує дрібні бронхи, що проявляється задишкою.

Вплив гістаміну

При тривалому вплив медіаторів клітини-остеокласти, які руйнують кістки, починають працювати надто активно. Через це знижується щільність кісток, вони стають крихкими та розвивається остеопороз. Цей процес займає багато років, але його можна загальмувати.

При агресивному перебігу мастоцитозу опасисті клітини починають витісняти з кісткового мозку здорові клітини, що виробляють еритроцити. Коли еритроцитів стає мало, знижується рівень гемоглобіну - основного переносника кисню від легень до тканин. Тому його нестача супроводжується симптомами анемії.

Печінка та селезінка беруть участь у кровотворенні. Коли кількість опасистих клітин у них підвищується, вони можуть збільшуватися. Ураження печінки може порушити кровообіг, що призведе до застою крові та розвитку портальної гіпертензії, при якій у системі ворітної вени підвищується тиск та розширюються інші вени. Через утруднення відтоку крові в черевній порожнині накопичується вільна рідина, тобто розвивається а сцит.

Класифікація та стадії розвитку мастоцитозу у дорослих

У 2017 році Всесвітньою організацією охорони здоров'я (ВООЗ) було прийнято оновлену класифікацію пухлин системи крові, в якій мастоцитоз виділено як окрему групу захворювань.

Мастоцитоз може бути шкірним та системним:

  • При шкірному мастоцитозі пухлинні клітини перебувають у шкірі.
  • При системному їх знаходять і в інших органах: селезінці, печінці та кістковому мозку.

Класифікація з агресивності захворювання. Визначення агресивності мастоцитозу проводиться за типовими лабораторними В та С-знахідками:

1. В-знахідки означають доброякісний перебіг. Тобто стан не є небезпечним для життя, але надалі може знадобитися цитостатичне лікування. Літера "В" від англійської "be careful, borderline, benign" - будьте уважні, прикордонний доброякісний стан. До В-знахідок відносяться:

  • концентрація сироваткової триптази понад 200 нг/мл;
  • помірна інфільтрація кісткового мозку без вторинної цитопенії (дефіциту будь-яких типів клітин крові);
  • збільшення печінки без ознак порушення її функції.

2. З-знахідки  – ознака агресивної течії. Вони означають, що час проводити протипухлинне лікування. Літера "С" від англійського "consider, chemotherapy, cytoreduction" - необхідно розглядати хіміотерапію та циторедукцію. З-знахідки:

  • цитопенія внаслідок ураження кісткового мозку або селезінки;
  • збільшення печінки з порушенням її роботи;
  • ураження кісток;
  • зниження ваги.

Форми мастоцитозу:

Агресивні форми:

  • Гладкоклітинний лейкоз - вміст опасистих клітин у кістковому мозку перевищує 20%.
  • Агресивний системний мастоцитоз - уражаються кістки, порушується робота печінки, знижується рівень гемоглобіну або інших клітин крові, при кишковому ураженні зменшується вага. Всі ці ознаки можуть проявлятися як окремо, і разом.
  • Тучноклітинна саркома - варіант місцевого пухлинного росту зі швидким руйнуванням та вростанням (інвазією) у навколишні тканини. Тучноклітинну саркому не можна плутати з мастоцитомою, яка росте надзвичайно повільно (роки) та проходить самостійно.

Неагресивні форми, які протікають доброякісніше:

  • Шкірний мастоцитоз - проявляється виключно висипом, кропив'янкою, симптомами дегрануляції.
  • Індолентний системний - відрізняється присутністю однієї В-знахідки.
  • Тліючий - дві і більше знахідок.

Окремо виділяють мастоцитоз, що асоціюється з іншими захворюваннями крові, який буває як доброякісним, так і агресивним.

Ускладнення мастоцитозу у дорослих

До тяжких ускладнень мастоцитозу відносяться порушення роботи залучених органів та тканин.

Анафілактичний шок. Медіаторні реакції тією чи іншою мірою бувають майже у всіх хворих на мастоцитоз. Як правило, достатня профілактика та розумна терапія дозволяють контролювати симптоми. Однак швидкий викид великої кількості біологічно активних речовин може призвести до анафілактичного шоку.

При шоці відразу падає артеріальний тиск, хворий стрімко слабшає, може втратити рівновагу, впасти та отримати важку травму. Крім того, різке падіння артеріального тиску іноді запускає цілий каскад фатальних, неминучих реакцій в організмі з боку всіх органів та систем, що може призвести до загибелі.

Симптоми анафілактичного шоку

Розрив селезінки. Без лікування селезінка може надмірно збільшитися та розірватися. Вшити такий розрив неможливо - необхідно екстрено видаляти селезінку, інакше хворий загине від крововтрати.

Шлунково-кишкові кровотечі. Поразка печінки проявляється по-різному. Воно може бути легким, і це видно лише за зміною активності печінкових ферментів в аналізі крові, або значним, коли погано проходить кров через печінку. Порушення кровотоку призводить до появи рідини (асциту) у черевній порожнині та до розширення вен, що забезпечують струм крові в обхід ураженої печінки. Таке розширення вен називають портальною гіпертензією. Розширюються вени стравоходу, прямої кишки та передньої черевної стінки, що може ускладнитися кровотечею з них.

Асцит

Переломи. Ураження кісток при мастоцитозі може призвести до складних переломів, у тому числі хребців, що спричинить хронічний біль. Таким пацієнтам буде потрібна допомога травматолога-ортопеда.

Заміщення тканини кісткового мозку пухлинною тканиною. Це призводить до зниження кількості клітин крові:

  • При зменшенні рівня еритроцитів падає гемоглобін.
  • Якщо зменшується кількість тромбоцитів, починається кровоточивість.
  • При зниженні кількості нейтрофілів збільшується ризик гострої або загострення хронічної інфекції.

Діагностика мастоцитозу у дорослих

Кількість діагностичних заходів безпосередньо залежить від агресивності мастоцитозу та скарг пацієнта. При ізольованому шкірному ураженні зазвичай виконують лише біопсію шкіри, а за агресивних форм проводять весь спектр досліджень, аж до молекулярно-генетичних аналізів.

Огляд. Висипання вважають основною ознакою мастоцитозу. Висипання зазвичай є пігментними плямами діаметром 3-5 мм, іноді більше. Звертають увагу на шкірний симптом Дар'ї - Унни.

Біопсія. Мастоцитоз відноситься до пухлинних захворювань (тобто онкології), тому головний діагностичний критерій діагнозу - виявлені скупчення опасистих пухлинних клітин. Для цього роблять біопсію: беруть фрагмент шкіри з висипом для аналізу.

Біопсія шкіри.  Скупчення опасистих клітин.

При агресивному перебігу пухлинні клітини можна виявити в кістковому мозку, лімфовузлі та інших уражених тканинах. Відповідно до стандартів ВООЗ, для виключення системного мастоцитозу необхідна біопсія кісткового мозку. Однак у повсякденній практиці багатьом хворим з мінімальними скаргами не робиться цей аналіз, тому що пацієнти зі шкірними та неагресивними системними формами лікуються однаково та мають однаковий прогноз.

Імуногістохімічне дослідження. Гладкі клітини можуть бути надлишку і при деяких інших станах. Відрізнити здорові клітини від пухлинних допомагає імуногістохімічне дослідження. Цей аналіз виконують за фрагментом (біоптатом) органу або тканини, в якому підозрюють мастоцитоз.

Визначення мутації гена KIT. При агресивному перебігу мастоцитозу проводять протипухлинне лікування. Вибір терапії залежить від мутації гена KIT, тому всім пацієнтам із агресивною течією необхідно визначити мутацію гена.

Біохімічні аналізи. При мастоцитозі визначають рівень триптази у крові. Це фермент, що міститься в гранулах гладких клітин, та його концентрація може підвищуватися при мастоцитозі, досягаючи великих значень. По коливанням концентрації триптази можна оцінювати і ефективність лікування.

Додаткові дослідження. Решта діагностичних заходів так чи інакше аналогічні діагностиці при інших захворюваннях крові. Зазвичай усім пацієнтам роблять УЗД черевної порожнини, клінічний та біохімічний аналіз крові.

Мастоцитоз часто пов'язаний з іншими захворюваннями крові, тому при виявленні анемії, вираженого збільшення лімфатичних вузлів, змін картини крові необхідно виконати біопсію лімфовузла та кісткового мозку. У поодиноких випадках діагноз можуть поставити лише після видалення селезінки.

Диференційна діагностика. До захворювань, у яких необхідно проводити диференціальний діагноз, належить синдром активації опасистих клітин. У таких пацієнтів у відповідь на різні тригери (їжа, хвилювання, перегрів та інше) виникають типові для мастоцитозу симптоми: свербіж, перебіг з носа, висипання, діарея та ломота в кістках. У крові може бути виявлена ​​підвищена концентрація триптази та гістаміну, але при гістологічному аналізі шкіри або кісткового мозку надлишку опасистих клітин не знаходять.

Лікування мастоцитозу у дорослих

Багато системних і шкірних форм, як правило, лікуються однаково. Терапія складається з двох великих частин: симптоматичної та цитостатичної ( хіміотерапевтичної). Вибір терапії мастоцитозу залежить від агресивності процесу:

  • Хворі з уповільненими формами мастоцитозу, а також із синдромом активації опасистих клітин потребують симптоматичної терапії. Основні заходи вживаються для того, щоб покращити якість життя хворого.
  • При агресивному мастоцитозі разом із симптоматичним проводять і протипухлинне лікування.

Симптоматична терапія

Симптоматичне лікування спрямоване на профілактику нападів та зменшення симптомів мастоцитозу. Як правило, пацієнти самі знають, які фактори викликають напади хвороби та уникають їх.

Щоб знизити негативний вплив медіаторів на організм та зменшити частоту та тяжкість нападів, необхідний постійний прийом антигістамінних препаратів та стабілізаторів мембран опасистих клітин:

  • Антигістамінні препарати блокують рецептори гістаміну. Оптимальне застосування "денних" антигістамінних засобів із тривалою дією. Це ебастин , цетиризин , фексофенадин , лоратадин та ін.
  • Стабілізатори мембран опасистих клітин - ліки, що блокують не тільки гістамін у крові, а й викид взагалі всіх медіаторів. До таких препаратів відносяться кромолін натрію та кетотифен . Недоліком кромоліну натрію є низька доступність до таблетованих форм. Крім цього, прийом препарату 3-4 рази на добу може бути психологічно важким для деяких хворих. До неприємних побічних ефектів кетотифен відноситься сонливість.

Пацієнти зазвичай добре переносять лікування антигістамінними засобами та стабілізаторами мембран опасистих клітин, тому вони підходять для тривалого, у тому числі багаторічного, прийому.

Застосування антигістамінних препаратів у вагітних. Більшість антигістамінних препаратів у Росії не дозволено до застосування у вагітних. Проте дослідження показують, такі препарати, як цетиризин і лоратадин, безпечні для плода, тому їх можна використовувати під час вагітності.

Для знеболювання пологів можна застосовувати епідуральну чи загальну анестезію за протоколами оперативного втручання при мастоцитозі. Перед пологами дуже важливо ввести антигістамінний препарат та глюкокортикостероїд, оскільки сама родова діяльність та стрес можуть призвести до вивільнення медіаторів опасистих клітин.

Щоб зменшити свербіж, в окремих груп хворих використовують мазі з глюкокортикостероїдами та PUVA-терапію - опромінення шкіри безпечними ультрафіолетовими променями з прийомом фотосенсибілізатора, який підвищує чутливість шкіри до ультрафіолетових променів. Багато пацієнтів відзначають покращення самопочуття після легкої засмаги.

Для уповільнення процесу демінералізації кісток та зниження ризику переломів необхідний постійний прийом антигістамінних засобів, стабілізаторів мембран опасистих клітин та препаратів кальцію. Якщо розвивається остеопороз, застосовують весь спектр препаратів, у тому числі бісфосфонати, блокатори RANKL-рецепторів і малі дози інтерферону.

Щоб впоратися із печією, застосовують антигістамінні препарати, що діють у шлунково-кишковому тракті: фамотидин , ранітидин.

У разі анафілактичного шоку як терміновий засіб допомагає підшкірний укол адреналіну , тому всім пацієнтам з мастоцитозом необхідно мати при собі цей препарат. Адреналін піднімає артеріальний тиск і дає час хворому попросити про допомогу. Оптимально використовувати спеціальні шприц-ручки з адреналіном (Anakit, Anahelp та ін.). Якщо такого шприца-ручки немає, підійде і найпростіший адреналін з ампули в дозі 0,3 мг.

Укол адреналіну шприц-ручкою

Коли люди з мастоцитозом звертаються за медичною допомогою з інших приводів, лікарі повинні приділяти їм особливу увагу через підвищений ризик анафілаксії. Наприклад, у одному дослідженні проаналізували частоту ускладнень після загального наркозу. Було виявлено, що у пацієнтів з мастоцитозом частота тяжких ускладнень загальної анестезії у 40 разів вища, ніж у пацієнтів без мастоцитозу. Стандартна лікарська підготовка, що складається з комбінації антигістамінного та кортикостероїдного препарату, монтелукасту та бензодіазепіну, призводила до зниження кількості ускладнень після анестезії.

Як і за інших рідкісних захворювань, дуже важливо інформувати пацієнтів та лікарів про ризики при мастоцитозі. Для цього проводяться регулярні зустрічі хворих та спеціалістів та видаються брошури. Російськомовний посібник для пацієнтів з мастоцитозом та їх близьких, де описуються дії при вакцинації та загальній анестезії, наведено у списку літератури.

Правильно підібране симптоматичне лікування дозволяє пацієнту почуватися краще та жити повним життям.

цитостатичне лікування

Розроблені варіанти лікування спрямовані на зменшення пухлинної маси - циторедукцію, яка в даному випадку здійснюватиметься за допомогою хіміотерапії. Хіміотерапія показана лише пацієнтам із агресивним перебігом мастоцитозу. У вкрай поодиноких ситуаціях застосовують цитостатики і у хворих з тяжкими медіаторними реакціями, але такий підхід підтримується не всіма фахівцями.

Лікування пацієнтів із мутацією KIT D816V. У виборі терапії важливим є варіант мутації KIT-гену. Якщо в гені KIT виявлено мутацію D816V, то як основні препарати застосовують кладрибін та інтерферон-альфа. Їхня ефективність приблизно однакова і становить близько 50 %.

  • Інтерферон-альфа – не хіміопрепарат. Це імунопрепарат, який позбавлений багатьох побічних дій цитостатиків (випадання волосся, пригнічення імунітету та ін.). Найчастіше в дні введення інтерферон викликає симптоми, подібні до грипу: ломоту в суглобах і біль у кістках, але вони швидко проходять. Інтерферон був винайдений давно і досі успішно використовується для лікування агресивних форм мастоцитозу. Його необхідно вводити підшкірно. Загалом препарат непогано переноситься, тому з нього часто розпочинають лікування. Проте на результат іноді доводиться чекати кілька місяців.
  • Кладрібін використовують, коли необхідно швидко видалити максимальну кількість пухлинних клітин. Ризик важких ускладнень у кладрибіну трохи вищий, ніж у інших препаратів, хоча препарат загалом добре переноситься. Його ефективність близько 55%, але діє значно швидше, ніж інші ліки.

При лікуванні агресивного мастоцитозу добре діють інгібітори тирозинкіназ - група препаратів з "точковим" впливом на фермент тирозинкіназу, активність якої має вагомий внесок у розвиток хвороби. Препарати точкового впливу ще називають "таргетними" (від англ. Target - "мішень"). При мастоцитозі намагалися застосовувати дазатиніб, нілотініб і мазитиніб, проте вони виявилися малоефективними і в повсякденній практиці від них відмовилися. Найефективнішими препаратами цієї групи є іматиніб мезилат, мідостаурин та авапритініб.

  • Мідостаурин дає позитивний протипухлинний ефект у 60% пацієнтів, що супроводжується не тільки зменшенням пухлинної маси та покращенням аналізів, але й ушкодженням нападів та покращенням загального самопочуття. Препарат нещодавно зареєстрований у Росії і починає входити до клінічної практики лікування пацієнтів з мастоцитозом.
  • Авапритініб з'явиться найближчими роками. За результатами клінічних досліджень, він виявився більш дієвим, ніж мідостаурин, як протипухлинного ефекту, так і зменшення симптомів.

Лікування пацієнтів без мутації KIT D816V. До 15% пацієнтів із системним мастоцитозом не мають мутації KIT D816V. У таких пацієнтів ефективний іматиніб  . Цей препарат здатний пригнічувати деякі ферменти пухлинних клітин та повністю виліковувати від низки захворювань. Препарат досить безпечний, але чутливі до нього лише пацієнти, які не мають мутації KIT D816V.

Трансплантація алогенних гемопоетичних стовбурових клітин – єдиний метод, який може вилікувати мастоцитоз. Однак процедура пов'язана з ризиками, тому її можна застосовувати тільки в ситуації, коли решта способів терапії вже випробувані.

Прогноз. Профілактика

Попередити розвиток хвороби неможливо, хоча більшість пацієнтів з мастоцитозом прогноз сприятливий. Тривалість життя хворих з неагресивним перебігом така сама, як у людей без мастоцитозу. У цьому випадку лікування спрямоване на скорочення (купування) симптомів та профілактику ускладнень.

Якщо мастоцитоз агресивний, то проводять і симптоматичне та протипухлинне лікування. Ефективна терапія дозволяє зменшити ризик ускладнень, покращити якість життя пацієнтів та продовжити їх повноцінне життя на багато років.