Лейоміоматоз легень (лімфангіолейоміоматоз) - симптоми та лікування

Лімфангіолейоміоматоз (Lymphangioleiomyomatosis) - це рідкісне захворювання, при якому розростаються атипові клітини (ЛАМ-клітини) гладких м'язів легені, а в інших органах утворюються доброякісні пухлини - ангіоліпоми.

Хвороба вражає різні системи організму, у тому числі дихальну, лімфатичну, травну та сечовидільну. Лімфангіолейоміоматоз також називають лейоміоматозом легень і часто скорочують до ЛАМ.

Лейоміоматоз [20]

Основні симптоми лімфангіолейоміоматозу - загальна слабкість, наростаюча задишка, скупчення рідини та повітря навколо легенів у плевральній порожнині (хилоторакс і спонтанний пневмотракс).

Поширеність ЛАМ

Справжня захворюваність ЛАМ невідома, тому що він відноситься до рідкісних хвороб та повноцінних епідеміологічних досліджень щодо неї не проводили.

У 2011 році вчені з Великобританії досліджували поширеність хвороби у семи країнах: США, Великій Британії, Канаді, Австралії, Новій Зеландії, Швейцарії та Німеччині. Середня поширеність діагностованої ЛАМ для цих країн становила 4,9 випадки на 1 млн. жіночого населення.

За даними Об'єднання ЛАМ, оцінна поширеність лейоміоматозу у світі становить 3 – 5 випадків на 1 мільйон жіночого населення. Здебільшого хвороба проявляється у молодих жінок 20-40 років, середній вік появи яскравих симптомів – 35 років.

Жінок з ЛАМ поєднують у регістри та спостерігають пульмонологи, які мають досвід лікування таких пацієнтів.

Причини лімфангіолейоміоматозу

Іноді лейоміоматоз виникає як самостійне захворювання (так званий спорадичний ЛАМ), але найчастіше він є проявом туберозного склерозу (ТЗ) – генетичного захворювання, що вражає нервову систему, з ознаками олігофренії та епілепсії. Хвороба також провокує утворення пухлин у різних органах, включаючи головний мозок, очі, шкіру, серце, нирки, печінку, легені, травний тракт, ендокринну та кісткову системи.

Через мутацію в генах ЛАМ та туберозний склероз пов'язані з порушенням синтезу білків, що пригнічують розвиток пухлин. При цих хворобах спостерігаються однакові зміни у тканинах: утворення доброякісних пухлин – гамартом.

Гамартома

У зв'язку з цим вчені припускають їхнє однакове походження і розглядають ЛАМ як одну з форм туберозного склерозу. Лейоміоматоз, пов'язаний із туберозним склерозом, називають ЛАМ, асоційований з ТС.

Лімфангіолейоміоматоз та жіночі гормони

Незважаючи на те, що за обох хвороб присутні однакові мутації в генах, ТС може передаватися у спадок і вражає як чоловіків, так і жінок. Лейоміоматоз хворіють переважно жінки, але хвороба не передається від матері до дочки, тому поява ЛАМ пов'язують із жіночими статевими гормонами (естрогенами).

На користь цієї теорії говорить те, що захворювання розвивається у жінок дітородного віку та пацієнток у постменопаузі , які проходили гормональну терапію естрогенами.

При гістохімічному дослідженні клітин ЛАМ на них знайшли прогестеронові та естрогенові рецептори. З огляду на це вчені виділили такі фактори ризику прогресування хвороби:

  • менструація;
  • вагітність;
  • пологи;
  • прийом естрогенів.

Симптоми лейоміоматозу легень

ЛАМ може розпочатися у 18–20 років і протікати без видимих ​​симптомів із невеликою задишкою до кількох місяців.

Пацієнти звертаються до лікаря вже за яскравих клінічних проявів. Це можуть бути:

  • задишка - спочатку тільки під час активності, потім і після простих дій, наприклад, при ходьбі або роботі по дому;
  • пневмоторакс;
  • сухий кашель або з невеликою кількістю мокротиння;
  • свистяче дихання;
  • кровохаркання - симптом непостійний, залежить від навантаження;
  • давить біль у грудній клітці при диханні.

Пневмоторакс

Патогенез лейоміоматозу легень

ЛАМ - це генетичне захворювання, в основі якого лежать мутації в генах TSC1 та TSC2 (частіше у другому). Перший кодує білок гамартин, другий туберин. Ці білки пригнічують фермент кіназу - основний регулятор клітинного росту, що провокує його активацію та нерегульоване зростання клітин у легенях.

При лейоміоматозі у легенях з'являються так звані ЛАМ-клітини двох типів: веретеноподібні та епітеліоїдні клітини. Їхнє походження невідоме. Вони не злоякісні, але за допомогою ферментів, які самі ж і виробляють, можуть поширюватися по кровоносних та лімфатичних судинах, тому ЛАМ може виникнути знову після трансплантації легень.

Розповсюдження ЛАМ [21]

ЛАМ-клітини несуть на собі естроген-і прогестерон-рецептори. Цим пояснюється посилення хвороби при менструації та вагітності. Зниження вироблення естрогенів при постменопаузі, навпаки, пом'якшує перебіг захворювання.

ЛАМ-клітини групуються навколо бронхіол, кровоносних та лімфатичних судин, здавлюючи їх. Цей процес може тривати кілька років. При цьому розвиваються наступні характерні клінічні прояви лейоміоматозу:

  • бронхообструктивний синдром - здавлювання бронхіол, після чого з'являються задишка, кашель і свистяче дихання;
  • мікрогеморагічний синдром - при стисканні судин легень може виникнути кровохаркання.

Через ураження лімфатичних судин у грудній клітці накопичується лімфа і у хворого з'являється кашель із виділенням світлого мокротиння.

При руйнуванні легеневої тканини виникають «повітряні пастки», коли повітря затримується у легенях. Під плеврою з'являються дрібні (до 1 см) вузли, заповнені білуватою рідиною. Надалі вони перетворюються на кісти, кількість яких поступово наростає.

Класифікація та стадії розвитку лейоміоматозу легень

Національний інститут серця, легенів та крові поділяє ЛАМ на спорадичний (самостійний) та асоційований з комплексом туберозного склерозу (КТС-ЛАМ). У чоловіків майже завжди знаходять саме спорадичний вид хвороби.

По локалізації ЛАМ може бути:

  • Осередковим – обмежується зоною пухлини (гамартомою). Протікає без симптомів. Знаходять переважно випадково при рентгенографії.
  • Дифузним - осередки захворювання виникають у легенях, нирках, кишечнику та головному мозку. Прогресує швидко, за кілька років. Має яскраво виражені симптоми, такі як порушення дихання, набряки, прискорене серцебиття, поява серцевої та ниркової недостатності.

Ускладнення лейоміоматозу легень

Серед ускладнень виділяють такі:

  • Пневмоторакс - поява повітря в плевральній порожнині з кісти, що лопнула. Часто рецидивує. Його переносять понад 65% пацієнтів із ЛАМ. Хворі скаржаться на різку задишку, гострий або тяжкий біль у грудній клітці та прискорене серцебиття.
  • Хілоторакс - скупчення лімфи в грудній порожнині без запалення серозних оболонок. Виникає часто. Виявляється у вигляді задишки та прискореного серцебиття.
  • Ангіоміоліпоми - доброякісні пухлини, що виникають у нирках. Вони іноді здавлюють структурну одиницю нирки, порушуючи у ній кровообіг, що може призвести до ниркової недостатності: знижується обсяг та концентрація сечі, підвищуються артеріальний тиск та рівень креатиніну та калію.
  • Ліфмангіолейоміоми - кісти в черевній порожнині та малому тазі, які викликають почуття переповненості та тяжкість у животі.
  • Хілоперикардит - скупчення лімфи в сполучній оболонці серця, що провокує задишку, тахікардію  та болі в ділянці серця.
  • Хілезний асцит - скупчення лімфи в черевній порожнині, що збільшує розмір живота, через що з'являються задишка і різка слабкість.
  • Менінгіоми - пухлини, що стискають оболонки мозку. Стають причиною нудоти, головного болю, запаморочення та втрати свідомості.
  • Хронічний легеневе серце - збільшення правого шлуночка серця, буває вкрай рідко. У хворих із цим ускладненням з'являються набряки на гомілках і стопах, які згодом поширюються по всьому тілу, посилюються задишка, слабкість та кашель. Може виникнути при будь-якій формі лейоміоматозу через 3-5 років і пізніше від появи перших симптомів хвороби.

Хілотракс

Діагностика лейоміоматозу легень

При появі задишки, кашлю та пневмотораксу хворі повинні звернутися до пульмонолога. Лікар оглядає пацієнта, збирає анамнез, проводить функціональну діагностику та спрямовує на генетичні, лабораторні та інструментальні обстеження. Залежно від результатів пульмонолог може залучити вузьких спеціалістів, наприклад, ревматолога або фтизіатра.

Як функціональна діагностика використовуються навантажувальні проби, наприклад тест із шестихвилинною ходьбою. Він визначає прогресування захворювання та розвиток легеневого серця.

При лабараторній діагностиці визначають газовий склад крові (особливо важливо при визначенні показань для трансплантації легень та киснедотерапії).  Коли не вдається поставити діагноз за даними комп'ютерної томографії та аналізу тканин після біопсії , проводять VEGF-D-тест (визначення фактора зростання ендотелію судин).

Інструментальна діагностика

Основним методом діагностики є комп'ютерна томографія високої роздільної здатності. Вона дозволяє встановити тип хвороби:

  • Певний ЛАМ – наявність однакових тонкостінних кіст, покритих альвеолярним та бронхіальним епітелієм, які містять ЛАМ-клітини. З'являються пухлини у внутрішніх органах, лімфовузлах, сітківках і в роті, хилоторакс, пігментні плями, виявлений певний або ймовірний туберозний склероз. Можна визначити без біопсії.
  • Ймовірний ЛАМ – безліч (більше 10) тонкостінних повітряних кіст без інших змін легеневої тканини з типовою клінічною картиною хвороби. Мають значення результати біопсії.
  • Можливий ЛАМ – характерна картина на КТ (тонкостінні кісти та ЛАМ-клітини), не підтверджена біопсією.

Мультиспіральна комп'ютерна томографія органів черевної порожнини виявляє пухлини у нирках та збільшення лімфатичних вузлів у черевній порожнині. При непереносимості розмаїття можна провести МРТ органів черевної порожнини.

МРТ мозку показує пухлини оболонки мозку. Обстеження особливо рекомендується жінкам, які отримують прогестагени.

Серед додаткових методів діагностики виділяють:

  • Спірографію - для дослідження роботи зовнішнього дихання та дифузійної здатності легень (коли кисень через мембрани легень потрапляє в капіляри). При прогресуванні захворювання проводять раз на три місяці, при стабілізації стану – раз на 6-12 місяців. Зміни взаємопов'язані з розвитком хвороби: якщо стан погіршується, утруднюється процес дихання.

Спірометрія

  • ЕКГ аналізує роботу серця, підвищення тиску в малому колі кровообігу та хронічне легеневе серце.
  • Позитронно-емісійна томографія – введення радіоактивних препаратів та подальша комп'ютерна томографія. Проводиться при підозрі на онкологічний процес у легенях або черевній порожнині.
  • Денситометрія – рентгенодіагностика мінеральної щільності кісток. З її допомогою вимірюють рівень кальцію у кістках. Призначають у разі лікування препаратами, що пригнічують естрогени, та ризику остеопорозу.

Диференційна діагностика

Діагноз «ЛАМ» завжди вимагає виключення інших захворювань, у тому числі кістозних:

  • гістіоцитоз Х;
  • бульозної емфіземи легень;
  • лімфоцитарної інтерстиціальної пневмонії;
  • гіперчутливого пневмоніту;
  • амілоїдозу;
  • саркоїдозу ;
  • дисемінованого туберкульозу;
  • синдрому Шегрена  .

Для цього проводять такі дослідження:

  • Біопсію легень з імуногістохімічним дослідженням - при утрудненні диференціальної діагностики ЛАМ з іншими запальними захворюваннями легень, наприклад саркоїдозом.
  • Вентиляційно-перфузійне дослідження - внутрішньовенне введення розмаїття з подальшою комп'ютерною томографією. Призначається у разі проведення диференціальної діагностики із закупоркою легеневого кровообігу тромбами.

Лікування лейоміоматозу легень

З появою тривожних симптомів необхідно звернутися за консультацією до пульмонолога. Специфічного лікування ЛАМ зараз не розроблено. Основним завданням лікаря є підтримка пацієнтів та профілактика ускладнень. Пацієнтам з ЛАМ рекомендовано:

  • категорично відмовитися від куріння;
  • відмовитися від застосування естраген-вмісних препартів та вагітності;
  • зробити специфічну вакцинацію від респіраторних захворювань ( грипу , пневмококу тощо);
  • при необхідності застосувати киснедотерапію та інгаляційні бронходилататори;
  • займатися фізичною та дихальною лікувальною фізкультурою;
  • відмовитися від занять дайвінгом та гри на духових інструментах;
  • не піднімати тяжкості з напруженням;
  • не використовувати барокамеру.

Ключовим методом лікування легеневого прояву ЛАМ є застосування препаратів інгібіторів mTOR-рецепторів, наприклад Сиролімус або Еверолімус.

На критичній стадії захворювання у пацієнтів з тотальним ураженням легень та тяжкою дихальною недостатністю єдиним способом лікування залишається трансплантація легень.

Пересаджують одну або дві легені, після чого їхня робота значно покращується. Рецидиви не виявлені, але є ризик ускладнень у вигляді інфекційних запалень та відторгнення трансплантату.

Також існують деякі протипоказання:

  • вік понад 65 років;
  • виражене виснаження або ожиріння II ступеня та вище ;
  • ВІЛ , СНІД, туберкульоз, гепатити С та В , невиліковані хронічні захворювання;
  • тяжкий остеопороз із переломами;
  • штучна вентиляція легенів.

Симптоматична терапія

Симптоматичне лікування спрямоване усунення чи зниження окремих симптомів основного захворювання.

У межах терапії виділяють такі методи:

  • Прийом імунодепресантів, наприклад Сиролімусу та Рапаміцину. Вони пригнічують активацію кінази, зупиняють розростання тканини та стабілізують роботу легенів. Найбільш ефективно застосування цих препартів у пацієнтів з хилотораксом або накопиченням рідини в порожнинах інших органів (хілезний асцит, перикардит );
  • Плевродез – механічне усунення простору, у якому може накопичуватися рідина. Показаний при повторюваних епізодах пневмотраксу або хілотраксу.
  • Емболізація - закупорювання судини для зменшення живлення пухлини розміром до 4 см.
  • Нефректомія - пацієнтам з ЛАМ видаляють нирку при неможливості видалення частини органу і лише за порушення роботи нирок.
  • Прийом бронходилататорів (наприклад, Формотеролу  або Тіотропію броміду ) для розширення дихальних шляхів при появі кіст. Застосування цих препартів має виключно симптоматичний характер і показане лише пацієнтам, яким це приносить полегшення.
  • Лікування остеопорозу у хворих із зниженою мінеральною щільністю кісткової тканини.

При лікуванні протипоказані ліки, що містять естроген, наприклад, протизаплідні або таблетки, що призначаються під час клімаксу.

Кисневотерапія може знадобитися хворим при дихальній недостатності.

Пацієнтам також можуть знадобитися консультації психотерапевтів та психологів для стабілізації їхнього психоемоційного стану.

ЛАМ та вагітність

При вагітності та пологах різко зростає ризик виникнення пневмотораксу та хілотораксу. Якщо пацієнтка планує вагітність, їй необхідно проконсультуватися з лікарем-генетиком для уникнення можливості генетичних змін та туберозного склерозу.

При вагітності важливо спостерігатися у пульмонолога з обов'язковим обстеженням раз на три місяці, до якого мають входити спірографія, загальний клінічний аналіз крові та УЗД серця.

Прогноз. Профілактика

Вогнищева форма не впливає на якість та тривалість життя, тому для неї прогноз більш сприятливий. Дифузна патологія може призвести до серцево-судинної та дихальної недостатності, а також до інвалідності.

Спорадичний ЛАМ протікає важче, ніж асоційований з туберозним склерозом.

Виживання хворих зросло: у недавньому дослідженні тривалість життя з лейоміоматозом склала в середньому 29 років. Середня виживання після появи перших симптомів залежить від віку, лікування та таких факторів ризику, як менопауза та прийом естрогенів.

Прогноз багато в чому залежить від раннього виявлення, поведінки хворого та виконання рекомендацій лікаря. При своєчасному виявленні хвороби та адекватному лікуванні пацієнти можуть вести звичайний спосіб життя та дожити до 60–70 років.

Профілактика лейоміоматозу

Первинної профілактики немає.

При вагітності та прийомі естрогенів стан пацієнток може різко погіршитися, тому необхідно суворо дотримуватися всіх порад лікаря. Важливу роль грають регулярні обстеження.

Необхідно відмовитися від куріння та вакцинуватися проти грипу та пневмокока.

Також важливо відвідувати навчальні семінари, де хворим розповідають про перебіг захворювання, прогноз та можливі ускладнення.