Хвороба Крейтцфельдта - Якоба - симптоми та лікування

Хвороба Крейтцфельда – Якоба – рідкісне та смертельне дистрофічне захворювання кори та підкіркових центрів головного та спинного мозку. Викликається хвороботворним білком пріоном з аномальною третинною структурою (з особливим властивим для людини варіантом послідовності амінокислот, з яких складається білок). Виникає під впливом зовнішніх та спадкових факторів, не досліджених повною мірою.

Захворювання призводить до розвитку атрофії мозку та формування губчастої енцефалопатії (коров'ячого сказу), проявляється прогресуючим зниженням інтелекту, рухової активності та іншими численними неврологічними симптомами, що не є строго специфічними лише для цього захворювання. Тому за симптомами поставити цей діагноз не можна.

Хвороба Крейсфельдта – Якоба

Термін хвороба Крейтцфельда – Якоба було запроваджено 1922 року після доповідей німецьких лікарів Ханса Герхарда Крейсфельдта (1920 рік) та Альфонса Марії Якоба (1921 рік). У доповідях повідомлялося про шість випадків нового нейродегенеративного захворювання.

Причиною всіх форм захворювання є білок пріон, який не має у своєму складі ДНК або РНК, тому не є мікроорганізмом та класичним інфекційним агентом (вірусом, бактерією, найпростішим чи грибком). Пріон – це протеїн (скорочено – PrP), який у нормі входить до складу нервових клітин, та його функція до кінця не відома. Захворювання починається з появою в організмі зміненої форми даного протеїну (скорочено - PrPres), який через свою особливу просторову будову стає несприйнятливим до ферментів і може згортатися з формуванням "паличок". У такому вигляді він сприяє руйнуванню клітини та накопичується в організмі, викликаючи каскад хворобливих реакцій. У цьому імунна система його ігнорує.

Серед причин появи в організмі хвороботворного пріонного білка виділяють:

  • Спонтанну трансформацію власного білка PrP людини у патологічний PrPres у людей із генетичною схильністю під впливом не повністю досліджених ініціюючих факторів.
  • Попадання хвороботворного інфекту екзогенно (із зовнішнього середовища):
  • через травний тракт при поїданні їжі тваринного походження як свіжих, так і консервованих. Особливо великий вміст інфекційного агента в м'ясі, мозку, крові та селезінці забитих корів. Крім коров'ячого м'яса можливі екзотичні випадки зараження при ритуальному канібалізмі;
  • при трансплантації органів: серця, печінки, нирок, кісткового мозку, рогівки ока, при переливанні цільної крові або її компонентів: плазми, еритроцитарної та лейкоцитарної маси;
  • при використанні лікарських препаратів з тваринної тканини, у тому числі сироватки крові великої рогатої худоби (корів), або ж виготовлених на основі гіпофізу тварин;
  • можлива передача захворювання медичному персоналу та родичам хворого через біологічні рідини хворої людини (кров та плазму) за умови порушення цілісності шкірних покривів або потрапляння інфекційного білка до шлунково-кишкового тракту. Тому при догляді за хворим потрібне дотримання санітарно-епідеміологічних правил. Встановлено, що захворювання не передається повітряно-краплинним шляхом та через дотик. Можлива передача через мокротиння, кал, сечу, проте досліджень про це мало.
  • Спадкова передача захворювання.

Причини хвороби Крейсфельдта – Якоба

Найчастіше захворювання проявляється у віці 60-65 років. Відрізняється швидким перебігом, більшість хворих помирає протягом першого року захворювання. У поодиноких випадках виникають форми з швидким (кілька тижнів) розвитком акінетичного мутизму - відсутності мови та рухової активності. У разі смерть частіше настає протягом перших двох місяців хвороби. Бувають форми з повільним перебігом (близько двох і більше років).

Випадків одужання у пацієнтів з діагнозованою хворобою Крейтцфельда-Якоба не зареєстровано, смертність становить 100%.

Симптоми хвороби Крейтцфельдта - Якоба

Виділяють три стадії хвороби Крейтцфельда – Якоба:

  • продромальна;
  • розгорнутих клінічних проявів;
  • термінальна (фінальна) стадія.

У продромальній стадії відсутня будь-яка специфічна клінічна картина. Виділяють вегетативні та астенічні порушення: слабкість, швидку стомлюваність, проблеми зі сном та порушення апетиту, зниження ваги, сексуальну дисфункцію та больові відчуття без чіткої локалізації. Можуть відзначатись легкі порушення вищої нервової діяльності: зниження пам'яті та уваги, погіршення мислення. Однак ці зміни найчастіше розцінюються як прояви астенії. Можлива поява психічних порушень: байдужості, апатії, маячних ідей (аж до психозу), стартл-реакцій – мимовільних реакцій переляку та здригання на зовнішні подразники.

Найчастіше початковими проявами захворювання є різні порушення зору: відсутність чіткості і двоїння у власних очах, звуження полів зору, порушення впізнавання зорових образів (осіб, предметів), утруднення просторової орієнтації.

За деякими даними 35% випадків починається з депресивних порушень та проблем з пам'яттю, у 34% страждає координація рухів та зір, у 21% відзначається поєднання симптомів.

До основних симптомів у розгорнутій стадії хвороби Крейтцфельда - Якоба відносять: швидко прогресуюче недоумство ( деменцію ) і посмикування одиночних або декількох м'язів кінцівок і тулуба. Епілептичні напади трапляються рідко.

На фінальній стадії захворювання відзначається виражене недоумство. Хворий не розмовляє і не здатний до цілеспрямованих рухів, спостерігаються паралічі чи некоординовані насильницькі рухи. Також рухи утруднені через значне підвищення м'язового тонусу, до ступеня ригідності. Поширені м'язові скорочення, прогресують порушення з боку серцево-судинної та дихальної системи. Найчастіше смерть настає від дихальної недостатності.

Патогенез хвороби Крейтцфельдта - Якоба

Виділяють два етапи патогенезу хвороби Крейтцфельда - Якоба: екстрацеребральний (що не відноситься до мозку, що знаходиться за його межами) та церебральний. При цьому недостатньо добре досліджено патогенез спадкової та спорадичної форми хвороби.

Нормальний білок та пріонний

Екстрацеребральний етап патогенезу. Боліснотворний пріонний білок потрапляє в організм і не надходить відразу в нервову тканину, а потрапляє в органи лімфатичної системи, використовуючи як переносники клітини, що забезпечують імунні реакції організму: лімфоцити, макрофаги та дендритні клітини. У лімфатичних вузлах та селезінці білок самовідтворюється, перетворюючи нормальні для організму людини білкові молекули у собі подібні. Природного імунного відповіді патологічний агент немає, оскільки пріонний білок, володіючи структурним подібністю з фізіологічним в людини, не сприймається як чужорідний. Сам пріон не надає будь-якої шкідливої ​​дії на лімфатичні вузли, мигдалики та селезінку, не викликає їх збільшення, запальних або інших специфічних структурних змін.

Вважається, що за подальше перенесення хвороботворного білка в спинний і головний мозок відповідальна вегетативна нервова система, тому що її симпатичні волокна в основному і іннервують (пронизують нервовими закінченнями) лімфоїдні органи. Також допускається проникнення пріонного білка через гематоенцефалічний бар'єр, оминаючи лімфатичну систему. При передачі пріонного білка при нейрохірургічних або офтальмологічних операціях зараження відбувається через шлунково-кишковий тракт: інфекційний агент потрапляє безпосередньо в нервову тканину.

Мозок при хворобі Крейцфельдта – Якоба

Церебральний етап патогенезу. Після потрапляння в нервові клітини пріонні молекули набувають патогенних властивостей. За рахунок особливої ​​просторової будови хвороботворні білки не включені в природний метаболізм клітини і тому не руйнуються ферментами, а накопичуються в рідкому вмісті клітини (цитозолі) та нервових закінченнях (синапсах). Через присутність патогенного білка зменшується вміст фізіологічного пріонного білка (PrP), який забезпечує нормальні процеси живлення нервової клітини.

В результаті патологічного процесу прогресує атрофія і втрата нервових клітин, скупчення пріонного білка відзначається не тільки в клітинах, що гинуть, але і в міжклітинному просторі. Змінюється структура мозку за рахунок вогнищ дегенерації, відбувається його губчаста трансформація, формується спонгіформна (губчаста) енцефалопатія.

Класифікація та стадії розвитку хвороби Крейтцфельдта - Якоба

Спочатку після відкриття через різноманітність симптомів і варіантів перебігу лікарі сумнівалися, що хвороба Крейтцфельда - Якоба - це самостійне захворювання. Зараз залежно від виникнення білка в організмі виділяють чотири форми хвороби (куру також зараховується деякими авторами до форми хвороби Крейтсфельдта - Якоба):

  • Спорадичний (спонтанний, класичний) - соматична мутація PRNP або спонтанна конверсія РгР в PrPS без видимої зовнішньої причини. Часта зустрічаність даної форми можливо пов'язана зі складнощами збору анамнезу та встановлення ретроспективного зв'язку з іншими причинами;
  • Придбаний (інфекційний ятрогенний) - зараження шляхом інокуляції (щеплення), тобто безпосереднє зараження людини через введення хвороботворного пріона при переливанні цільної крові або її компонентів, трансплантації органів та тканин, використання зараженого медичного інструментарію під час оперативних втручань або медичних маніпуляцій;
  • Придбаний (інфекційний) - новий варіант захворювання, хвороба сказу корів, також її називають "варіантним підтипом". передбачає аліментарний шлях зараження при вживанні м'яса хворих тварин;
  • Придбаний (інфекційний, куру) - аліментарний шлях зараження, переважно в племенах Папуа Нової-Гвінеї, де був поширений ритуальний канібалізм. У зв'язку із забороною ритуального канібалізму зараз практично не зустрічається;
  • Спадковий (сімейний) - мутація PRNP, що передається спадковим шляхом.

За переважаючим розташуванням спонгіформних вогнищ розрізняють рідкісні підтипи, які, по суті, є варіантами спорадичної форми :

Підтип захворюванняПереважна локалізація вогнищКлініка
1Міоклонічний або дифузний церебральнийЩодо рівномірний розподіл збудника у центральній нервовій системіПереважають міоклонічні посмикування (різкі, протягом 1-2 секунд, раптові, мимовільні, повторювані скорочення окремих м'язових груп, за типом здригання), і порушення вищої нервової діяльності
2Підтип Хейденхайна (Heidenhain)У корі потиличних догів головного мозкуСліпота та порушення впізнавання зорових образів, пов'язані з ураженням кіркових зон зорового аналізатора
3Дискенетичний підтип (гіперкенетичний - пов'язаний з розвитком насильницьких рухів, що повторюються) з м'язовою атрофією або безУ підкіркових ганглиях, спинному мозку, корінцях спинного мозку, периферичних нервах.Розвиток гіперкінезів (мимовільних рухів), м'язової дистонії, у деяких випадках ранніх паралічів з атрофічними змінами кінцівок
4Таламічний підтипПоразка таламічних ядерПорушення свідомості та уваги, психічні порушення, паралічі, порушення чутливості
5Підтип Броунелла-Оппенгейма (атактичний - тобто пов'язаний з порушенням координаційно-рухової функції)З найбільшою поразкою мозочкаВиражені запаморочення, порушення рівноваги при порівняно легкому ураженні функції вищої нервової діяльності: пам'яті, мислення, психіки
6Паненцефалітичний (японський) підтипВеличезна поразка з дегенерацією білої речовини, вакуолізацією (дистрофічним процесом, що супроводжується виникненням у клітині бульбашок з рідиною - вакуолей) та губчастою трансформацією сірої речовиниЩодо триваліша форма течії. Характерні акінетичний мутизм, стартл-реакції, епіприпадки, стогони

У розвитку хвороба Крейтцфельда - Якоба проходить п'ять стадій:

  • Продромальна стадія.
  • Стадія перших симптомів.
  • Розгорнута стадія.
  • Фінальна стадія.
  • Стадія продовженого життя за умов реанімаційного відділення.

За перебігом розрізняють три варіанти розвитку захворювання:

  • Щодо повільно розвиваються у розгорнутій стадії захворювання.
  • Порушення інтелекту та поведінки, які надалі швидко прогресують.
  • Ступенеподібне або персистуюче, неухильне прогресування захворювання без періодів стабілізації.
  • Швидке погіршення симптоматики протягом кількох місяців з подальшим відносно повільнішим розвитком захворювання на термінальній стадії.

Ускладнення хвороби Крейтцфельдта - Якоба

Ускладнення визначаються вираженістю та прогресуванням провідних симптомів захворювання, які виникають через порушення центральної нервової регуляції внутрішніх органів:

  • Епілептичний статус частіше за безсудомним типом, що розвивається у розгорнутій стадії хвороби
  • Гострі психози, що потребують профільного лікування.
  • Інфекційні ускладнення (наприклад, застійна пневмонія), пов'язані з знерухомленням хворих.
  • Трофічні ускладнення: атрофії, пролежні, що розвиваються як наслідок денервації шкіри та м'язової тканини.
  • Серцева та дихальна недостатність, що виникає частіше у фінальній стадії захворювання.

Діагностика хвороби Крейтцфельдта - Якоба

Рання діагностика захворювання утруднена. В основному попередній діагноз ставиться клінічно або на підставі отриманих даних про вже виявлені сімейні випадки. При підозрі на хворобу Крейтцфельда Якоба можливе проведення генетичного аналізу.

Загалом постановка діагнозу залишається складною проблемою, тому у хвороби відсутні будь-які специфічні зміни у картині загального та біохімічного аналізу крові. Іноді відзначається підвищення печінкових трансаміназ (ферментів, які дають найбільш коректні дані для лабораторної діагностики проблем печінки)  та лужної фосфатази (ферменту для лабораторної діагностики захворювань кісток, печінки та серця), що теж не специфічне лише для хвороби Крейтцфельда – Якоба. Відсутні й специфічні імунологічні маркери.

Міг при хворобі Крейцфельдта – Якоба

Остаточний діагноз ставиться на підставі біопсії або аутопсії. Раніше достовірним вважалося дослідження тільки тканин мозку, проте зараз описують варіанти досліджень біоптату піднебінних мигдаликів. Також використовують біологічні методи - здорова нервова тканина лабораторних тварин заражається тканиною хворого, що досліджується, з наступним з'ясуванням наявності зараження у тварини.

У комплексі з клінічними даними та історією хвороби при постановці діагнозу допомагає електроенцефалографія. Вже ранніх етапах хвороби уповільнюється біоелектрична активність мозку. У міру прогресування захворювання відзначається поява періодичних двох або трифазних гострих хвиль із частотою близько 2Гц. Але ці зміни не характерні лише для пріонних хвороб і можуть зустрічатися за різних захворювань мозку, що виникають при порушенні обміну речовин. При деяких генетичних варіантах хвороби Крейтцфельда Якоба зміни електроенцефалограми зовсім відсутні.

При проведенні МРТ або позиційно-емісійної томографії можна виявити дегенеративні зміни головного мозку. Ці зміни так само не є визначальними та зустрічаються при інших патологіях нервової системи.

МРТ при хворобі Крейцфельдта - Якоба

Склад спинномозкової рідини досить тривалий час при захворюванні може залишатися нормальним. Після цього виділяється специфічний білок, який проявляється саме при хворобі Крейтцфельда – Якоба, але він зустрічається і при порушеннях мозкового кровообігу та запальних захворюваннях нервової системи. Однак якщо інших симптомів запалення немає, можна припустити саме хворобу Крейтцфельда Якоба. На пізніх стадіях у спинномозковій рідині виявляється нейрональна енолаза - активна речовина, що бере участь в обміні вуглеводів, що зустрічається при розпаді нервових клітин. Присутність нейрональної єнолази також не є специфічною лише для пріонних хвороб, її підвищення відзначається при пухлинах кори головного мозку та новоутвореннях щитовидної залози.

Таким чином, незважаючи на розвиток генетичної та імунохімічної діагностики, прижиттєва діагностика хвороби Крейтцфельда – Якоба залишається проблемою через різноманітність форм розвитку, клінічних проявів та варіантів перебігу.

Лікування хвороби Крейтцфельдта - Якоба

Ефективне лікування причини пріонних захворювань не розроблено. Немає варіантів лікарського на етапи розвитку хвороби Крейтцфельда – Якоба, які призводять до значного уповільнення і стабілізації процесу. Відомі імунокорегуючі (противірусні, гормональні, протипухлинні) засоби не показали значного впливу на прогноз.

Невеликий вплив на динаміку розвитку захворювання мають такі препарати:

  • брефельдин А - руйнує апарат Гольджі (структуру всередині клітини, яка відповідає за завершення синтезу та виведення органічних речовин, що продукуються в клітині), уповільнюючи утворення пріонного білка в зараженій культурі клітин;
  • кетамін, фенциклідин та інші блокатори кальцієвих каналів (особливо NMDA-рецепторів) сприяють більшій виживаності нервових клітин;
  • тилорон - штучно синтезована речовина, що відноситься до групи імунокоректорів, при тривалому використанні сприяє накопиченню глікозаміногліканів у клітинах, знижує швидкість накопичення пріонних білків. Одночасно тилорон порушує обмін фосфоліпідів та погіршує стабільність клітинних мембран, що може призвести до порушення клітинного обміну та загибелі клітини.

Вищевказані препарати так і не знайшли клінічного підтвердження своєї ефективності у зв'язку з частотою виникнення побічних ефектів, несумісних із можливою користю від тривалого використання.

Ведуться дослідження наступних напрямів у лікуванні:

  • методи, що сприяють медикаментозному зворотному перетворенню хвороботворного пріонного білка на нормальний людський;
  • медикаменти, що запобігають просторовій трансформації здорових білків людини у патологічні, що зупиняло б подальший розвиток захворювання;
  • фільтри для видалення патологічного пріонного білка із крові.

Симптоматичне лікування пацієнтів із хворобою Крейтцфельда – Якоба спрямоване на підвищення рівня життя та полегшення симптомів захворювання:

  • Антиконвульсанти - група препаратів, що використовуються для запобігання або зменшення прояву епілептичних пароксизмів;
  • Антидепресанти та інші психокоректори для лікування емоційних та поведінкових порушень, коректори сну;
  • Антибактеріальні препарати у разі розвитку вторинних інфекційних захворювань у знерухомлених пацієнтів;
  • Лікувальні заходи, спрямовані на продовження життя в умовах реанімаційного відділення: оксигенотерапія, штучна вентиляція легень, препарати для стимуляції дихальної та серцево-судинної системи.

Прогноз. Профілактика

Прогноз для життя несприятливий. Залежно від форми та варіанту перебігу смерть від захворювання настає у період від двох місяців до півтора року.

Профілактика хвороби Крейтцфельда – Якоба має низку складнощів медикосоціального та юридичного характеру. Наприклад, людина зі спадковою формою хвороби, незважаючи на високий ризик передачі захворювання, може зберігати бажання мати власних дітей. Погіршують ситуацію недостатня розробка профілактичних заходів через різноманітність форм захворювання та відсутність єдиного наукового підходу до профілактики. Якщо носійство мутагенного гена виявлено, цьому етапі розвитку науки немає можливості зменшити можливість захворіти. Немає юридичних механізмів, які дозволяють відстежувати пацієнтів з можливою ранньою стадією захворювання для профілактики можливої ​​передачі захворювання від людини до людини, наприклад, за його участі в донорстві крові або інших органів.

Державна профілактика поширення придбаних пріонних захворювань біля Росії передбачає :

  • Постачання м'яса в РФ тільки після офіційних запитів про відсутність у країнах постачальників спонгіформної енцефалопатії.
  • Вивчення санітарно-епідемічної обстановки на території Росії для своєчасного виявлення випадків спонгіформної енцефалопатії.
  • Заборона реєстрації, перереєстрації, а також виняток із "Державного реєстру лікарських засобів" препаратів, що виробляються з гіпофіза людини. Їх замінюють синтетичними аналогами.
  • Взаємодія зі Всесвітньою Організацією Охорони Здоров'я з питань моніторингу та попередження пріонних захворювань.

Профілактика безпосередньої передачі пріонних захворювань "від людини до людини":

  • Інструменти після проведення будь-яких маніпуляцій підлягають знищенню, якщо це неможливо, проводиться тривала санітарна обробка.
  • Лікувальні, діагностичні та патологоанатомічні маніпуляції з пацієнтами, у яких підозрюється або встановлено пріонне захворювання, проводяться в кольчужних рукавичках, масках та окулярах. Особливо це важливо при аутопсії та будь-яких маніпуляціях з трупами, оскільки після смерті пацієнта пріонний білок залишається заразним багато років.

Постійно йде розробка та пошук нових методів профілактики та запобігання зараженню пріонними інфекціями, включаючи виведення нових м'ясних порід сільськогосподарських тварин, нездатних до передачі пріонного білка.