Хвороба Гіппеля - Ліндау (ангіоматоз сітківки) - симптоми та лікування

Хвороба Гіппеля – Ліндау (англ. Von Hippel – Lindau disease) – це вроджене судинне захворювання, при якому в сітківці, центральній нервовій системі, а також у деяких внутрішніх органах та залозах внутрішньої секреції з'являються судинні утворення (ангіоми).

Ангіома сітківки ока при хворобі Гіппеля - Ліндау

Синоніми захворювання: ангіоматоз сітківки, церебральний ангіоматоз.

Хвороба Гіппеля - Ліндау входить до групи спадкових нейрошкірних патологій (факоматозів). Для хвороб цієї групи характерне ураження шкіри, нервової системи, сітківки та внутрішніх органів.

Найпоширеніші нейрошкірні захворювання:

  • нейрофіброматоз Реклінгхаузена;
  • туберозний склероз;
  • хвороба Гіппеля - Ліндау;
  • хвороба Стерджа - Вебера.

Причиною хвороби Гіппеля Ліндау є мутація в протипухлинному гені VHL.

Патологію названо на честь двох лікарів: офтальмолог Ойген фон Гіппель першим описав ці пухлини в оці, а Арвід Ліндау - у головному мозку та хребті. Зараз ми розуміємо, що ці прояви результат однієї і тієї ж генетичної поломки в організмі.

Поширеність

Хвороба Гіппеля-Ліндау зустрічається рідко: 1 випадок на 32-36 тисяч живонароджених немовлят у світі. На церебральний ангіоматоз страждають як чоловіки, так і жінки всіх етнічних груп.

У багатьох людей із цим захворюванням є родичі, які теж їм хворі. Це пояснюється аутосомно-домінантним типом успадкування хвороби, при якому діти успадковують патологію з ймовірністю 50%, якщо хворий один із батьків. Усі кровні родичі потенційно ризикують захворіти. Однак ступінь проявів самої хвороби варіюється, її не можна передбачити для кожного, хто захворів члена сім'ї, так як гени можуть проявлятися по-різному.

Аутосомно-домінантний тип успадкування

Як і у випадку з іншими аутосомно-домінантними поломками, є можливість, що нові мутації вперше виникнуть у людини не з групи ризику. Це означає, що у здорових батьків може народитись дитина з такою патологією. Вперше виявлені випадки трапляються рідше і становлять близько 20% від усіх зареєстрованих випадків у світовій статистиці.

Хвороба Гіппеля Ліндау може проявитися в будь-якому віці, але найчастіше виявляється з 15 до 35 років. До 10-річного віку ангіоматоз сітківки діагностують лише у 5% випадків, а після 60 років хвороба зустрічається ще рідше.

Симптоми хвороби Гіппеля - Ліндау

Хвороба Гіппеля Ліндау часто викликає поразки очей. Ця поразка пов'язана зі зростанням гемангіобластом сітківки - доброякісних судинних новоутворень, що виявляються у 85 % випадків хвороби. Гемангіобластоми бувають одиночними та множинними, вони розвиваються на одному або обох очах. При хворобі Гіппеля - Ліндау в 33% випадків гемангіобластоми є множинними, а в 50% вражають обидва ока.

Гемангіобластома сітківки при хворобі Гіппеля - Ліндау

Поразка сітківки зазвичай виявляється у людей віком 29 років. Специфічних скарг у своїй немає. Видимих ​​зовнішніх ознак у захворювання немає, тому людина не може сама її виявити. Якщо пухлина не займає центральну область зору, вона часто протікає безсимптомно та виявляється лікарем при огляді очного дна "випадково".

При центральному розташуванні пухлини у пацієнтів можуть виникати скарги на зниження зору: двоїння та брижі в очах, спотворення предметів. Це відбувається рахунок поразки області кращого бачення (макули) чи випадання поля зрения. Іноді трапляються гемофтальми (крововиливи всередину ока), що також різко знижує зір і змушує людину звернутися до лікаря.

Гемофтальм

Поразка очей тісно пов'язане з ураженням центральної нервової системи та внутрішніх органів. Тому поряд зі зниженням зору відзначаються неврологічні скарги: головний біль на кшталт мігрені , запаморочення , шум у голові, епілептичні напади, блювота, підйоми артеріального тиску.

Іноді захворювання може починатися агресивно, наприклад, з крововиливу в оболонки мозку або з розвитку вираженої осередкової симптоматики. Типовими симптомами для осередкового ураження головного мозку є центральний парез лівої руки та ноги ( зниження сили їх м'язів) , порушення мови та ін. Це відбувається, коли потерпіла ділянка мозку втрачає свою функцію.

Спонтанні крововиливи можуть бути як у головному мозку, так і у спинному. Симптоматика залежатиме від того, куди виллється кров. У головному мозку стан протікатиме за типом субарахноїдального крововиливу, тобто кров потрапить у порожнину між павутинною та м'якою мозковими оболонками. У цьому випадку характерна загальномозкова симптоматика (кинджальний головний біль, нудота, запаморочення), поява менінгеальних знаків (наприклад, скутість м'язів потилиці) та підвищення температури тіла. Однак ризик крововиливу низький, а при пухлинах менше 1,5 см його практично немає.

Патогенез хвороби Гіппеля - Ліндау

Гемангіобластоми, які утворюються при хворобі Гіппеля - Ліндау, є доброякісними пухлинами, що виникають з гемангіобластів. Гемангіобласти - це ембріональні клітини, які надалі можуть стати попередниками клітин крові та клітин внутрішньої оболонки судин.

Гемангіобластоми очі ростуть із компонентів нейросенсорної сітківки та диска зорового нерва. Причиною аномального зростання є мутація у протипухлинному гені VHL, який знаходиться у короткому плечі хромосоми 3 (локус 3p25-26). Оскільки процес іде лише на рівні генетичного матеріалу, захворювання впливає весь організм.

Хромосома 3, ген VHL

Мутація гена VHL блокує вироблення протипухлинного білка pVHL або порушує його виробництво, у результаті утворюється дефектний білок. Білок pVHL виконує безліч функцій: регулює старіння клітин, толерантність до кисню, передає сигнали цитокінів, регулює складання нормального фіброкінетичного матриксу (каркасу для клітин). При поломці гена ці порушуються.

Клітини з дефектним білком pVHL що неспроможні придушувати свій зростання, вони знижена здатність диференціюватися, т. е. набувати певні властивості і перетворюватися на інші типи клітин.

Однією з функцій білка pVHL є руйнування факторів транскрипції HIF1a та HIF2a. Ці фактори виробляються в умовах кисневого голодування (гіпоксії), а за підвищеної активності беруть участь у розвитку онкологічних захворювань.

Без білка pVHL клітини не можуть розщеплювати HIF1a та HIF2a. В результаті їх рівень збільшується як при гіпоксії, і запускається гіпоксична відповідь: клітини починають посилено виробляти специфічні речовини для усунення кисневого голодування: еритропоетин, фактор росту ендотелію судин, фактор росту тромбоцитів. Ці речовини відповідають за новоутворення судин, а за надмірної активності провокують пухлинний ріст. Саме через аномальне утворення нових судин гемангіобластоми є високоваскулярними пухлинами, тобто добре кровопостачальними.

Новоутворені судини відрізняються високою проникністю. Це призводить до витоку ультрафільтрату плазми в навколишні тканини, що викликає набряк та розвиток кісти.

Гістологічно гемангіобластома сітківки складається з великих капілярів з нормальним ендотелією, базальної мембрани та перицитів (клітин судинних мембран) з астроцитами, що містять великі, заповнені ліпідами, вакуолі, що поділяють судинні канали.

Класифікація та стадії розвитку хвороби Гіппеля - Ліндау

Виділяють 5 стадій ангіоматозу сітківки на основі даних флюоресцентної ангіографії - дослідження, при якому виконується контрастування судин сітківки та оцінка мікроциркуляції в них.

  • Стадія 1 - пухлина у вигляді червоної плями без активних і живильних судин, контрастна речовина залишається всередині судин, не витікає.
  • Стадія 2 - червоний вузол, що злегка виступає, з активними і мінімальними живильними судинами, у певну фазу контрастна речовина виходить за межі судинного русла (лікедж) або "підтікає".
  • Стадія 3 - виступаючий округлий вузол, ексудат (запальна рідина) на ангіомі і в макулі, кровотеча з судин, повне просочування контрастної речовини з судинного русла, виражені судини, що живлять, є мікроаневризми (місцеве розширення судин) в навколишній сітку.
  • Стадія 4 - ангіома з ексудативним відшаруванням сітківки.
  • Стадія 5 (термінальна) - тотальне ексудативне відшарування сітківки, істотна втрата зору.

Ускладнення хвороби Гіппеля - Ліндау

Ускладнення при хворобі Гіппеля-Ліндау можна розділити на офтальмологічні (очні) та загальні (системні).

Офтальмологічні ускладнення

Вважається, що гемангіобластоми можуть не змінюватися у розмірах протягом багатьох років, але здебільшого вони повільно та стійко збільшуються. Зростання пухлини становить небезпеку, оскільки може призвести до низки проблем:

Відшарування сітківки

У 9% випадків хвороби спостерігається ангіома-асоційована епіретинальна мембрана - зростання специфічної плівки в області центрального зору.

Загальні ускладнення

Якщо говорити про загальні ускладнення, то їх досить багато. Це з тим, що гемангиобластомы мають тенденцію ставати злоякісними. Як правило, пухлини сітківки рідко озлоякісні, проте утворення нирок часто спочатку злоякісні. Пухлини мозку будь-якої природи вважають злоякісними, оскільки вони заміщають обсяг у черепі.

Нирково-клітинна карцинома (RCC) входить до 10 найпоширеніших злоякісних захворювань. Саме RCC найчастіше стає причиною смерті пацієнтів із хворобою Гіппеля – Ліндау. Поразка нирок зустрічається приблизно 60 % випадків. У середньому це ускладнення розвивається у людей віком 44 років, що приблизно на 20 років раніше, ніж у населення загалом.

Ризик розвитку RCC збільшується з віком, тому до 60 років він становить приблизно 70 %. Ці факти підтверджують необхідність проведення стандартних візуалізуючих досліджень нирок: щорічного УЗД, радіологічної візуалізації нирок (за показаннями), комп'ютерної томографії (КТ) або магнітно-резонансної томографії (МРТ).

Пухлина нирки

При хворобі Гіппеля - Ліндау новоутворення найчастіше розвиваються в мозочку та спинному мозку. Близько 70% пацієнтів мають одну або кілька мозочкових гемангіобластів. Як і всі пухлини мозочка, гемангіобластоми можуть викликати уривчасту складову мовою, укрупнення почерку, ністагм, тремор, порушення статики та координації тощо.

На відміну від випадкових одиночних пухлин без генетичних аномалій, у разі хвороби Гіппеля Ліндау часто зустрічаються множинні гемангіобластоми вздовж хребта. Зазвичай вони виникають у шийному та грудному відділі спинного мозку та ростуть інтрамедулярно (всередині). Прояви залежать від ураженої ділянки.

Близько 10-20% пацієнтів із хворобою Гіппеля - Ліндау мають феохромоцитоми  . Ці нейроендокринні пухлини надниркових залоз зазвичай доброякісні. Вони можуть протікати безсимптомно або викликати епізодичну або стійку гіпертензію , причому до аномально високих цифр. Часто феохромоцитоми спостерігаються у молодших пацієнтів (середній вік 30 років). Скринінг пацієнтів та членів сімей із групи ризику на наявність феохромоцитом проводиться стандартними біохімічними методами та за допомогою УЗД.

Феохромоцитома

Ураження підшлункової залози зустрічаються у пацієнтів у 35-70% випадків. Найчастіше це кісти. Іноді розвиваються нейроендокринні пухлини підшлункової залози. Вони мають злоякісний потенціал з ризиком метастазування в печінку.

Папілярні цистаденоми придатка яєчка зустрічаються приблизно у 50% чоловіків із хворобою Гіппеля - Ліндау. Ці доброякісні кісти зазвичай протікають безсимптомно та не вимагають лікування.

Діагностика хвороби Гіппеля - Ліндау

Множинні гемангіобластоми обох очей дозволяють запідозрити у хворого хворобу Гіппеля - Ліндау. Офтальмологічне обстеження включає стандартний огляд окуліста, а також додаткові методи дослідження:

  • УЗД ока з режимом доплерографії - оцінка судинного малюнка;
  • флуоресцентну ангіографію сітківки - контрастування судин сітківки;
  • оптичну когерентну ангіографію (ОКТ-ангіографію) для дослідження особливостей мікроциркуляції та об'єму пухлини.

Під час огляду при ангіоматозі сітківки лікар бачить своєрідну картину очного дна: у периферичній частині сітківки, часто в нижньому сегменті, є кулясті червоні піднесення. Це і є описані вище капілярні гемангіобластоми. Від диска зорового нерва до них підходить кілька великих петлистих судин.

Гемангіобластома сітківки під час огляду очного дна

Ангіоматоз диска зорового нерва проявляється розширеними капілярами на поверхні диска. При прогресуванні гемангіобластома займає всю поверхню диска зорового нерва і визначається у вигляді виступаючого рожевого щільного вузлика, що складається з безлічі судин.

Найбільш інформативним методом діагностики ранніх уражень сітківки при хворобі Гіппеля - Ліндау є флуоресцентна ангіографія, яка добре візуалізує живильний та відвідний судини новоутворення. Проте контрастуючий препарат поки що не зареєстрований РФ, тому істотну роль грає ОКТ-ангиографія, що дозволяє візуалізувати мікросудинну мережу без запровадження контрасту.

При підозрі зростання пухлин межі ока показано виконання додаткових досліджень: КТ і МРТ у різних режимах.

При встановленні діагнозу "хвороба Гіппеля - Ліндау" необхідна консультація генетика. Генетичне тестування на мутації в гені вимагає повного виділення областей, що кодують, чутливість методу становить приблизно 80 %.

Можливе використання аналізу саузерн-блот. Цей метод застосовується у молекулярній біології виявлення конкретної послідовності ДНК у зразках. І тут виявляються майже всі можливі види мутацій.

Лікування Гіппеля - Ліндау

Спадкові захворювання практично не піддаються повному лікуванню, але завдяки дотриманню наступних рекомендацій пацієнти можуть покращити якість свого життя:

  • Займатися фізичною активністю, крім контактних єдиноборств у зв'язку з ризиком травм підшлункової залози та надниркових залоз.
  • Уникати робіт на хімічних підприємствах.
  • Дотримуватися спеціальної дієти для людей з хворобою Гіппеля - Ліндау, яка була розроблена спільнотою пацієнтів VHL Family Alliance. Дієтичні рекомендації більше покладаються на здоровий глузд і особистий досвід пацієнтів, ніж на клінічні дослідження. Наприклад, рекомендується збільшити споживання злаків, різних видів капусти, свіжих овочів та фруктів, при цьому знизити споживання тваринного білка (риби, птиці), обмежити вживання алкоголю та тютюнових виробів через ризик, пов'язаний із раком нирок. Така дієта призводить до збільшення природних антиоксидантів та зменшує білкове навантаження на організм.

Хвороба Гіппеля - Ліндау зазвичай прогресує, тому, щоб зберегти зір, потрібно розпочинати офтальмологічне лікування відразу після встановлення діагнозу. Лікування може складатися з динамічного спостереження, а за потреби застосовуються і хірургічні методи:

  • Фотокоагуляція меж пухлини (лазерна коагуляція) - припікання ділянок сітківки лазером певної потужності.
  • Брахітерапія - прицільне опромінення пухлини ока.
  • Кріотерапія пухлини – знищення пухлини за допомогою холоду.
  • Пломбування склери у разі відшарування - операція, яка забезпечує прилягання сітківки до судинної оболонки в зоні відшарування за рахунок установки на склеру фіксуючих пломб.
  • Фотодинамічна терапія - лікування пухлин, при якому спеціальні препарати (фотосенсибілізатори) накопичуються в патологічних клітинах, а спрямований пучок світла потім руйнує ці клітини.
  • Хірургія склоподібного тіла (вітреоретинальна хірургія).

Базовою терапією при невеликих периферичних гемангіобластомах сітківки є лазерна фотокоагуляція. Ефективність лазерної коагуляції пухлини залежить від її розмірів та місця розташування. Краще піддаються лікуванню маленькі гемангіобластоми (до 3 мм) у центральних відділах та на середній периферії. Пухлини великого розміру або розташовані на крайній периферії, навпаки, гірше лікуються лазером.

Фотокоагуляція меж пухлини

Більші ураження лікують кріотерапією або променевою терапією з використанням рутенієвих бляшок або протонного пучка. При ангіомах великих розмірів, розташованих поза диском зорового нерва, можливе застосування брахітерапії.

У запущених випадках може бути показана вітреоретинальна хірургія - хірургічне втручання на сітківці та склоподібному тілі. Цей метод використовується для лікування ускладнень, таких як епіретинальна мембрана (утворення плівки на сітківці ока) або відшарування сітківки. А також для ендолазерної коагуляції або первинної резекції (видалення) гемангіобластом сітківки.

Лікування гемангіобластоми сітківки, розташованої близько до виходу зорового нерва (юкстапапілярна гемангіобластома), складніше, оскільки руйнування нервових волокон може призвести до випадання полів зору.

Якщо пухлина протікає безсимптомно, показано лише динамічне спостереження. При симптоматичній юкстапапілярній гемангіобластомі застосовують лазерну коагуляцію, зовнішнє променеве опромінення з використанням фотонів або протонів, вітректомію ( видалення склоподібного тіла) із застосуванням фотокоагуляції або кріокоагуляції, а також стандартну фотодинамічну терапію.

В останні роки пропонується терапія інгібіторами ангіогенезу, тобто препаратами, що пригнічують зростання нових кровоносних судин. Таке лікування має на увазі використання системної антиангіогенної терапії, а також її поєднання з інтравітреальною терапією (введенням препарату в склоподібне тіло), що полегшує доступ ліків до пухлини. Інгібітори ангіогенезу зменшують макулярний набряк без впливу розміри пухлини.

Багатолика природа цього захворювання вимагає залучення нейрохірурга, уролога, хірурга, ендокринолога та інших фахівців. Деяким пацієнтам потрібне хірургічне лікування пухлин нирок та мозку.

Консультування лікаря-генетика має вирішальне значення, тому що торкається всіх членів сім'ї та відіграє вагому роль при плануванні вагітності.

Прогноз. Профілактика

Середня тривалість життя пацієнтів із хворобою Гіппеля – Ліндау становить 49 років. Проте в останні роки завдяки ранній діагностиці та ретельним спостереженням з'явилася можливість збільшити тривалість та якість життя хворого.

Раннє виявлення пухлин сітківки за своєчасної медичної допомоги може запобігти значній втраті зору. Людям із хворобою Гіппеля - Ліндау необхідно ретельно стежити за станом свого здоров'я: вимірювати артеріальний тиск, контролювати функції нирок, обов'язково проходити огляд у офтальмолога, щороку виконувати УЗД органів черевної порожнини та кожні 2-3 роки за показаннями - МРТ головного мозку.

Профілактики захворювання не існує. Важливу роль грає медико-генетичне консультування перед плануванням вагітності, якщо у когось із членів сім'ї діагностовано патологію. У поодиноких випадках, коли у хворого не виявляється причинна мутація, усі його найближчі родичі повинні проходити щорічне медичне обстеження та відповідний скринінг до досягнення віку 60 років. У цей скринінг входять рутинні методи дослідження крові та сечі, УЗД органів черевної порожнини, нирок, огляди лікарів тощо.