Холангіокарцинома - симптоми та лікування

Холангіокарцинома, або холангіоцелюлярний рак - це злоякісна пухлина, що складається з клітин жовчних проток, що мутують. Найчастіше вона розвивається у чоловіків 50-70 років. Зазвичай зустрічається в країнах, де поширені паразитарні хвороби печінки: ехінококоз , альвеококоз та ін. Захворюваність становить 1-2 випадки на 100 000 осіб на рік.

Опухоль желчных протоков

Це захворювання дуже небезпечне: воно швидко розвивається і схильне до метастазування. Середня тривалість життя після встановлення діагнозу становить 24 місяці.

Точні причини розвитку холангіокарциноми невідомі. Ризик її утворення підвищується за наявності наступних захворювань:

  • первинно склерозуючий холангіт - хронічне захворювання печінки невідомого походження, характеризується запаленням, склерозом внутрішньо- та позапечінкових жовчних проток, частіше проявляється жовтяницею;
  • виразковий коліт - хронічне запалення товстої кишки з утворенням виразок;
  • кісти холедоха - мішковидні розширення жовчної протоки , найчастіше проявляється болями в животі та жовтяницею;
  • хвороба Каролі - вроджене захворювання, при якому утворюються множинні внутрішньопечінкові жовчовивідні кісти;
  • аденоми – різні доброякісні пухлини;
  • множинний папіломатоз гепатикохоледоха - доброякісне утворення жовчної протоки, зазвичай проявляється жовтяницею;
  • біліодигестивні анастомози - з'єднання між жовчною протокою і кишкою, що виникли після операції;
  • ураження печінки паразитами - сисунами Opisthorchis viverrini (викликають опісторхоз ) і Clonorchis sinensis (викликають клоноргосп);
  • синдром Лінча - спадкова патологія, яка сприяє розвитку раку товстої кишки;
  • хвороба Крона - тяжка хронічна патологія, пов'язана з ураженням слизових оболонок шлунково-кишкового тракту;
  • куріння , алкоголь;
  • цироз печінки ;
  • вплив рентгеноконтрастної речовини торотрасту;
  • дефіцит білка печінки альфа-1-антитрипсину;
  • гепатит В , С ;
  • ВІЛ-інфекція ;
  • цукровий діабет ;
  • гепатоз печінки  .

Симптоми холангіокарциноми

На ранніх стадіях захворювання протікає без прояву симптомів. Надалі основними ознаками холангіокарциноми стають жовтяниця (пожовтіння шкіри і білка очей, потемніння сечі, знебарвлення калу) і свербіж, що розвивається на її тлі, Дані прояви зустрічаються в 90% випадків.

Іншими симптомами холангіокарциноми є:

  • втома;
  • нудота;
  • втрата ваги;
  • дискомфорт та біль у правому підребер'ї;
  • збільшення обсягу живота (за рахунок пухлини, яку можна промацати, або асциту - скупчення рідини в черевній порожнині);
  • біль у кістках (при метастазах).

Всі ці симптоми є специфічними, т. е. можуть зустрічатися при інших захворюваннях.

Признаки развития рака желчных протоков

Ще одним симптомом хвороби є підвищення до 39ºC. Ця ознака спостерігається при холангіті та розпаді пухлини. Він виникає згодом через дефіцит поживних речовин у центральній частині пухлини, які повинні надходити до неї через судинну мережу, що формується. Проте нові судини утворюються повільніше проти швидкістю розмноження ракових клітин. Через війну голодуючі клітини гинуть, розпадаються і призводять до поступового формуванню порожнини, у якій повільно протікає процес гниття.

Патогенез холангіокарциноми

Механізм розвитку холангіокарциноми до кінця не вивчений, проте встановлено, що важливу роль у патогенезі захворювання грає хронічне запалення жовчних проток.

Желчные протоки

Під час запалення виділяються різні цитокіни (біологічно активні речовини), фактори росту, тирозинкінази ( ферменти, що беруть участь у передачі сигналів у клітині) та жовчні кислоти. Вони роблять свій внесок у зміну процесу розподілу (проліферації) та запрограмованої загибелі клітин (апоптозу) - регуляції клітинного циклу. Все це може сприяти розвитку холангіокарциноми.

Запальні цитокіни активують синтази оксиду азоту, що не виробляються клітиною. Це призводить до надлишку оксиду азоту, одно- і дволанцюгових окисних уражень ДНК, а також до пригнічення ферментів відновлення ДНК. Проліферація клітин та поєднання пошкодження ДНК з ухиленням від апоптозу є одним із механізмів клітинної трансформації у злоякісні клітини.

Процес розвитку пухлини в жовчних протоках включає зміни в стромі (каркасі органу), оновлення фібробластів, зміна позаклітинного матриксу і характеру міграції імунних клітин, а також стимуляцію зростання нових судинних клітин і кровоносних судин.

Внутрішньопечінкова та ворітна холангіокарцинома характеризуються щільною стромою, яка містить багато α-гладких м'язів актину - позитивні міофібробласти, також відомі як фібробласти, асоційовані з раком. Строма пухлини оточує злоякісні протоки та залози, включає в себе більшу частину пухлинної маси. Вона сприяє прогресуванню пухлини через взаємодію стромальних та ракових клітин.

Образование плотной стромы при холангиокарциноме

Класифікація та стадії розвитку холангіокарциноми

Залежно від локалізації холангіокарцинома може бути внутрішньопечінковою, комірною або дистальною. Найчастіше зустрічаються позапечінкові холангіокарциноми - ворітна (у 50% випадків) і дистальна (у 42% випадків), рідше - внутрішньопечінкова (у 8% випадків).

Внутрішньопечінкова холангіокарцинома найбільш схильна до метастазування в регіонарні лімфатичні вузли, ніж позапечінкові. Воротна та дистальна пухлини ростуть повільніше. Найчастіше вони поширюються вздовж проток. Їхні метастази, як правило, виникають усередині печінки або в черевній ділянці.

Варианты локализации холангиокарциномы

Стадії холангіокарциноми представлені класифікації TNM. Категорії N та M, незалежно від розташування пухлини, вказують на наявність або відсутність метастазів у лімфовузлах та віддалених органах. Значення категорії T залежить від локалізації пухлини:

  • При внутрішньопечінковому раку категорія T визначає наявність або відсутність судинної інвазії (проростання пухлини в стінку судини), кількість вузлів пухлини, розмір найбільшого патологічного вузла та проростання пухлини у сусідні органи.
  • При позапечінковому (воротному та дистальному ) раку дана категорія описує глибину ураження жовчних проток і холедоха (загальної жовчної протоки), а також проростання пухлини в судини.

Класифікація TNM при внутрішньопечінковій холангіокарциномі.

Категорія Т - стан пухлини
ТхНеможливо оцінити
Т0Ознак пухлини немає
Т1Наявність одиничної пухлини, яка не проростає у судини
T1aПоодинока пухлина до 5 см
T1bПоодинока пухлина більше 5 см
Т2Наявність одиничної пухлини, яка проросла в судини, або множинних пухлин, які не торкнулися судини
Т3Проростання пухлини у вісцеральну очеревину
Т4Розповсюдження пухлини на прилеглі органи
Категорія N - стан регіонарних лімфовузлів
NxНеможливо оцінити
N0Ознак метастатичних змін немає
N1Наявність метастазів у регіонарних лімфовузлах
Категорія M - оцінка віддалених метастазів
Неможливо визначити
M0Ознак віддалених метастазів немає
M1наявність віддалених метастазів
Стадії внутрішньопечінкової
карциноми
Категорія TКатегорія NКатегорія M
IAIVN0M0
IBT1bN0M0
IIT2N0M0
IIIAT3N0M0
IIIBT4N0M0
IIIBБудь-яка ТN1M0
IVБудь-яка ТБудь-яка NM1

Класифікація TNM при воротній холангіокарциномі 

Категорія Т - стан пухлини
ТхНеможливо оцінити
Т0Ознак пухлини немає
ТисНаявність пухлини на початковій стадії / високий рівень патологічних змін
Т1Проростання пухлини до м'язового шару або фіброзної тканини жовчної протоки
T2аПроростання пухлини за межі стінки протоки з проникненням в оточуючу жирову тканину
T2bПроростання пухлини у прилеглу паренхіму печінки
Т3Проростання пухлини у гілок ворітної вени або печінкової артерії з одного боку
Т4Проростання пухлини в головний стовбур ворітної вени або інші її гілки з обох сторін / проростання в загальну печінкову артерію / поширення пухлини на протоки другого порядку з обох сторін / ураження проток другого порядку з одного боку з проникненням у протилежні гілки воріт
Категорія N - стан регіонарних лімфовузлів
NxНеможливо оцінити
N0Ознак метастатичних змін немає
N1Наявність 1-3 уражених лімфовузлів у воротах печінки, вздовж протоки міхура, загальної жовчної протоки, печінкової артерії, ворітної вени, задніх панкреатодуоденальних лімфовузлів
N2Наявність 4 та більше уражених лімфовузлів
Категорія M - оцінка віддалених метастазів
Неможливо оцінити
M0Признаков отдалённых метастазов нет
M1Наличие отдалённых метастазов
Стадии воротной
холангиокарциномы
Категория TКатегория NКатегория M
0TisN0M0
IT1N0M0
IIT2a-bN0M0
IIIAT3N0M0
IIIBT4N0M0
IIICЛюбая ТN1M0
IVAЛюбая ТN2M0
IVBЛюбая ТЛюбая NM1

Классификация TNM при дистальной холангиокарциноме 

Категория Т - состояние опухоли
ТхНевозможно оценить
ТisНаличие опухоли на начальной стадии
Т1Прорастание опухоли в стенку холедоха на глубину менее 5 мм
T2Прорастание опухоли в стенку холедоха на глубину 5-12 мм
Т3Прорастание опухоли в стенку холедоха на глубину более 12 мм
Т4Прорастание опухоли в чревный ствол, верхнюю брыжеечную артерию и/или общую печёночную артерию
Категория N - состояние регионарных лимфоузлов
NxНевозможно оценить
N0Признаков метастатических изменений нет
N1Наличие 1-3 поражённых лимфоузлов в воротах печени, вдоль пузырного протока, общего желчного протока, печёночной артерии, воротной вены, задних панкреатодуоденальных лимфоузлов
N2Наличие 4 и более поражённых лимфоузлов
Категория M - оценка отдалённых метастазов
Невозможно оценить
M0Признаков отдалённых метастазов нет
M1Наличие отдалённых метастазов
Стадии дистальной
холангиокарциномы
Категория TКатегория NКатегория M
0TisN0M0
IT1N0M0
IIAT1N1M0
IIAT2N0M0
IIBT2N1M0
IIBT3N0/N1M0
IIIAТ1-Т3N2M0
IIIBT4Любая NM0
IVЛюбая ТЛюбая NM1

Воротный холангиоцеллюлярный рак в соответствии с классификацией Bismuth - Corlette можно поделить на четыре типа:

  • I тип - опухоль ниже слияния левого и правого печёночных протоков, без вовлечения конфлюенса (место соединения желчных протоков);
  • II тип - опухоль ниже слияния правого и левого желчных протоков, но распространяется на конфлюенс;
  • IIIа тип - опухоль поражает место соединения обоих печёночных протоков и распространяется на правый печёночный проток;
  • IIIb тип - опухоль поражает место соединения обоих печёночных протоков и распространяется на левый печёночный проток;
  • IV тип - опухоль затрагивает правый и левый печёночные протоки, а также сегментарные протоки.

Классификация Bismuth - Corlette

При I, II, IIIa типах опухоли возможно удаление правой доли печени, при I, II, IIIb типе - удаление левой доли печени. При IV типе проводится расширенная правосторонняя или левосторонняя гемигепаткэктомия (удаление печени).

Опухоль, расположенную на месте слияния правого и левого печёночного протока, называют опухолью Клатскина.

Осложнения холангиокарциномы

Все осложнения холангиокарциномы связаны с прогрессированием заболевания. Так, проникновение опухоли в магистральные сосуды печени может ухудшить течение печёночной недостаточности и привести к портальной гипертензии (повышению давления в бассейне воротной вены). Печёночная недостаточность характеризуется появлением отёков на ногах, слабостью, желтушностью кожи и увеличением объёма живота в связи со скоплением жидкости (асцитом). Портальная гипертензия сопровождается расширением пищеводных вен, которые могут травмироваться во время приёма пищи и стать причиной кровотечения.

Признаки прогрессирующей печёночной недостаточности

При прорастании холангиокарциномы в близлежащие органы может возникнуть кишечная непроходимость: опухоль полностью или частично препятствует прохождению содержимого по желудочно-кишечному тракту.

Метастазирование опухоли в головной мозг приводит к неврологическим нарушениям. Это осложнение может сопровождаться головными болями, головокружением, искажением работы всех органов чувств (зрения, слуха, осязания и обоняния), потерей памяти на короткое или длительное время и др.

При метастазах в костной ткани пациент может жаловаться на мучительные боли в костях. Также могут возникать патологические переломы при небольших нагрузках.

При распаде и распространении опухоли развивается раковая интоксикация. Она проявляется тошнотой, рвотой, увеличением температуры тела и др..

Диагностика холангиокарциномы

Первое исследование, которое выполняют при появлении желтухи - УЗИ брюшной полости. На основании его результатов можно предварительно определить уровень и причину механической желтухи, заподозрить холангиоцеллюлярный рак.

Для подтверждения диагноза применяется КТ (точность 76-100 %) или МРТ (точность до 89 %). Данные способы диагностики позволяют оценить распространённость онкологического процесса: протяжённость поражения, вовлечённость сосудов печени и прилежащих органов, наличие отдалённых метастазов.

Более точную степень поражения желчных протоков позволяет определить чрескожная чреспечёночная холангиография - рентгенографическое исследование желчных протоков с введением контрастного вещества. Во время данной процедуры можно выполнить дренирование желчных протоков и щёточную биопсию (браш-биопсию) новообразования. Чувствительность щёточной биопсии низкая: не превышает 50 % .

Чрескожная чреспечёночная холангиография: сужение желчного протока из-за опухоли

Также для подтверждения диагноза необходимо выполнить анализ крови. При холангиоцеллюлярном раке обычно повышены онкомаркеры РЭА и СА 19-9.

Пациентам с большими опухолями или при подозрении на метастазы в брюшной полости в первую очередь выполняют диагностическую лапароскопию - осмотр брюшной полости с помощью эндоскопа.

Диагностическая лапароскопия желчных протоков

Несмотря на вышеописанные методы диагностики, в 25-40 % случаев у пациентов во время операции выявляют более распространённый онкологический процесс, не позволяющий выполнить операцию. Это связано с обнаружением отдалённых метастазов: при их наличии выполнение радикальной операции не имеет смысла, так как она не увеличит продолжительность и качество жизни.

Если выявленный холангиоцеллюлярный рак позволяет выполнить резекцию печени, то проведение биопсии для подтверждения диагноза не является обязательным. В большинстве случаев решение об операции основано на предоперационных рентгенологических данных, а не на гистологическом подтверждении.

Лечение холангиокарциномы

Выбор тактики лечения зависит от локализации опухоли, стадии её развития, наличия цирроза печени и другой сопутствующей патологии.

Стандартным способом лечением холангиоцеллюлярного рака является операция. При наличии противопоказаний к операции (тяжёлых сопутствующих заболеваний, отдалённых метастазов, невозможности технически выполнить операцию и др.) показана химиотерапия и лучевая терапия.

 Оперативное лечение

Дренирование желчных протоков

Данное вмешательство проводится в условиях операционной: через печень под контролем ультразвука выполняется прокол (пункция) желчного протока и устанавливается дренаж (трубка) для оттока желчи.

Дренирование желчных протоков и установка дренажа для оттока желчи

Большинство специалистов считают, что дренирование необходимо проводить перед радикальной операцией - расширенной резекцией печени. Сама по себе процедура безопасна и способствует уменьшению уровня билирубина в крови (желтухи и кожного зуда). Некоторые авторы отмечают, что при повышении билирубина более 2 мг/дл увеличивается риск смерти и количество послеоперационных осложнений после расширенных резекций печени. Кроме того, установленный дренаж облегчает обнаружение и рассечение желчного протока во время оперативного лечения.

Также возможно выполнение эндоскопического стентирования желчных протоков: в условиях операционной выполняется дуоденоскопия, визуализируется большой сосочек двенадцатиперстной кишки, холедох (основной желчный проток) и место сужения холедоха за счёт опухоли. В место сужения устанавливается стент - специальная, изготовленная в форме цилиндрического каркаса упругая металлическая или пластиковая конструкция, которая расширяет участок протока. Данная процедура также уменьшает уровень билирубина в крови, однако, по данным Ribero и др., у пациентов при эндоскопическом стентиновании чаще встречается холангит, чем при чрескожном чреспечёночном дренировании (64 % против 13 %). Поэтому перед операцией предпочтительнее выполнять чрескожное чреспечёночное дренирования под УЗ-контролем.

Установка стента с помощью эндоскопа

Радикальное оперативное лечение

Радикальную операцию - полное удаление новообразования в пределах здоровых тканей - при холангиоцеллюлярном раке можно выполнить в 10-85 % случаев. Наличие отдалённых метастазов в лимфоузлы и органы является противопоказанием к данному способу лечения.

Объём оперативного вмешательства зависит от локализации опухоли.

При поражении нижней трети холедоха показана панкреатодуоденальная резекция - удаление нижней трети холедоха вместе с головкой поджелудочной железы и двенадцатиперстной кишкой. При вовлечении сосудов выполняется их удаление с протезированием. Поражение средней трети холедоха обычно наблюдается в случае рака желчного пузыря.

Панкреатодуоденальная резекция

При поражении ворот печени (места слияния желчных протоков) показано удаление печени и холедоха. Выбор объёма резекции зависит от степени вовлечённости протоков (см. классификацию Bismuth - Corlette). Так как место объединения протоков располагается на уровне четвёртого сегмента печени, некоторые врачи предпочитают выполнять расширенную правостороннюю гемигепатэктомию (удаление части печени). При вовлечении сосудов выполняют их резекцию с протезированием или аутопластикой.

Сегменты печени

При внутрипечёночной холангиокарциноме, как и при воротной, назначается резекция печени. Данная операция может быть противопоказана при наличии признаков выраженной печёночной недостаточности (нарушении работы печени) и небольшом остаточном объёме печени, которого недостаточно для её восстановления и адекватного функционирования после операции. Если же остаточного объёма печени достаточно, то проводится её обширная резекция. Пациенты с компенсированным циррозом также могут стать кандидатами на резекцию печени, однако обширный вариант операции возможен в единичных случаях - при достаточном объёме остающейся паренхимы печени.

При недостаточном объёме печени операция проводится в два этапа. В первую очередь выполняют эмболизацию (закупорку) или перевязку портальной вены на поражённой стороне. Эти вмешательства можно дополнить трансекцией (иссечением) паренхимы печени - она приводит к увеличению противоположной доли. На втором этапе поражённая часть печени удаляется. По данным литературы, после первого этапа операции объём остаточной паренхимы печени увеличивается на 24-160 %.

При наличии неоперабельной воротной холангиокарциномы менее 3 см в диаметре (кроме пациентов с первичным склерозирующим холангитом), отсутствии внутрипечёночных и внепечёночных метастазов возможна трансплантация печени, но только после проведения химиолучевой терапии. Пациентам с первичным склерозирующим холангитом и операбельной опухолью трансплантацию печени можно выполнить, не прибегая к химиолучевой терапии. При соблюдении вышеописанных критериев пятилетняя выживаемость составляет 65 %. При выполнении трансплантации печени, выходящей за вышеописанные критерии, и при несоблюдении протокола лечения пятилетняя выживаемость после трансплантации печени не превышает 20 %.

Оптимальной тактики лечения неоперабельной опухоли нет. Обычно она заключается в чрескожном или эндоскопическом дренировании желчных протоков. Неоперабельные холангиокарциномы III и IV типа по классификации Bismuth - Corlette, как правило, дренируют чрескожно.

Химиотерапия

Ни одно из химиотерапевтических средств убедительно не доказало свою эффективность в отношении холангиокарциномы. При использовании противоопухолевого препарата 5-FU (5-флюороурацил) организм отвечает на лечение менее чем в 15 % случаев. Другие средства, такие как доксорубицин, митомицин С, цисплатин, используемые отдельно или в комбинации с 5-FU, также не показали свою эффективность.

В настоящее время сразу в нескольких исследовательских центрах проводятся рандомизированные исследования III фазы, связанные с эффективностью вспомогательной химиотерапии гемцитабином и цисплатином. Его результаты ещё не опубликованы.

Радиационная терапия

Исследования не выявили положительного эффекта от вспомогательной лучевой терапии после операции. В тоже время некоторыми авторами зафиксированы улучшение показателей выживаемости у пациентов, которым была выполнена нерадикальная операция с последующей лучевой терапией.

При неоперабельной холангиокарциноме средняя продолжительность жизни после лучевой терапии в дозе от 40 до 60 Гр составила 12 месяцев. Данная терапия также уменьшила симптомы заболевания.

Радиационная терапия

Прогноз. Профилактика

Средняя продолжительность жизни после постановки диагноза холангиокарциномы составляет 24 месяца. Пятилетняя выживаемость для внутрипечёночной и портальной холангиокарциномы составляет 10 %, для дистальной холангиокарциномы - 20-30 %.

После радикальной операции и при отсутствии метастазов в лимфоузлах пятилетняя выживаемость при внутрипечёночной холангиокарциноме составляет 36-43 %, воротной - 32-67 % и дистальной - до 42-61 %. При появлении метастазов в регионарных лимфоузлах данные показатели составляют 0-9 %, 0-29 % и 16-21 % соответственно.

При воротной неоперабельной холангиокарциноме до 3 см в диаметре, отсутствии внутрипечёночнх и внепечёночных метастазов после химиолучевой терапии и трансплантации печени пятилетняя выживаемость составляет 65-68 %.

На долгосрочное выживание после резекции печени по поводу холангиокарциномы указывают такие факторы, как стадия опухоли Т1, отсутствие метастазов в лимфатических узлах и полное удаление опухоли. Сосудистая инвазия, метастазы в четырёх и более лимфатических узлах связаны с неблагоприятным исходом.

Профилактика холангиокарциномы предполагает отказ от курения и алкоголя, правильное питание, профилактику заражения паразитами (не употреблять в пищу необеззараженную рыбу), прививание от гепатита В, своевременное лечение гепатита С и воспалительных заболеваний желчных протоков (холедохита, ангиохолита, папиллита и др.).