Гранулематоз Вегенера - симптоми та лікування

Гранулематоз з поліангіїтом ( ГПА ) - це системний васкуліт, при якому уражаються судини дрібного калібру: капіляри, венули, артеріоли, дрібні артерії та вени. Раніше це захворювання називалося гранулематозом Вегенера (сьогодні згадка імені лікаря, який описав це захворювання, не рекомендована Всесвітньою організацією охорони здоров'я через визнання його нацистським злочинцем за діяльність у концтаборах під час Другої світової війни). Зустрічається воно рідко. За даними різних авторів, його поширеність становить від 10 до 60 осіб на 1 млн. населення, захворюваність - 3-12 на 1 млн. осіб. За останні 30 років показник захворюваності на ДПА зріс більш ніж у чотири рази.

Основна морфологічна ознака ДПА – запалення судинної стінки. Для даного захворювання типово гранулематозне запалення порожнини носа, пазух, гортані, очей та середнього вуха, утворення інфільтратів з розпадом у легенях та розвиток гломерулонефриту .

Органи-мішені при гранулематозі Вегенера

Даний васкуліт відноситься до групи АНЦА-асоційованих, так як при ньому виявляються специфічні антитіла до цитоплазми нейтрофілів (АНЦА) зі специфічністю до таких ферментів, як мієлопероксидаза та протеїназу-3.

Гранулематоз із поліангіїтом однаково часто зустрічається як серед чоловіків, так і серед жінок. Зазвичай вона розвивається у віці близько 40 років. Тяжкість захворювання значно варіює.

Причини та фактори ризику васкулітів нині науці не відомі. Доведено лише, що у розвитку захворювання беруть участь імунологічні механізми.

Симптоми гранулематозу Вегенера

На початку захворювання можуть переважати неспецифічні симптоми: біль у м'язах та суглобах, втрата маси тіла, лихоманка, слабкість. В окремих випадках захворювання поширюється лише через кілька років після його перших легких проявів.

Загалом гранулематоз з поліангіїтом вражає:

  • верхні дихальні шляхи;
  • середнє вухо;
  • легені;
  • нирки;
  • очі;
  • шкіру;
  • суглоби;
  • нервову систему;
  • серцево-судинну систему;
  • травний тракт.

Поразка верхніх дихальних шляхів є найчастішим симптомом ДПА. Типово поява нежиті з гнійно-кров'янистим відокремленим, виразка порожнини носа, розвиток синуситів (запалення пазух носа).

Гранулематозний синусит зустрічається приблизно 90 % випадків. Від інших синуситів він відрізняється наявністю гранулем - скупченням та відмежуванням клітин у вогнищах запалення. Зовні гранулеми виглядають як невеликі вузлики до 3 см у діаметрі. Їх розвиток закінчується розпадом і виразкою. У зв'язку з цим гранулематозні синусити часто ускладнюються гнійною інфекцією, що може вимагати призначення додаткової активної антибактеріальної терапії.

Розпад гранулем у порожнині носа здатний призвести до перфорації носової перегородки, западання спинки носа (сідлоподібної деформації), руйнування верхньощелепної пазухи та орбіти.

Наслідки розпаду гранульом у порожнині носа

Крім носа виразки можуть виникати в порожнині рота та глотки, в трахеї та гортані. У гортані можливе формування підскладкової гранульоми. Самостійно хворий її не побачить – це може зробити лише лікар під час ларингоскопії (обстеження гортані). При цій патології може спостерігатися огрубіння голосу і навіть обструкція (звуження) верхніх дихальних шляхів.

Іншою ознакою хвороби може стати рецидивуючий серозний чи гнійний середній отит. Він виникає через запалення слизової оболонки глотки та обструкції слухового каналу. Якщо гострий середній отит у дорослого пацієнта виник уперше, йому обов'язково потрібно обстежитися, щоб виключити ДПА.

Типовим симптомом ДПА є ураження легень. Воно найчастіше виникає на пізніх етапах хвороби, але іноді можливе і на початку захворювання. Хворий скаржиться на кашель, біль у грудній клітці, задишку. При вислуховуванні легень спостерігається ослаблене дихання, сухі та/або вологі хрипи. Ці прояви викликані утворенням у легких множинних двосторонніх інфільтратах, які розпадаються та формують порожнини з рідиною. Ці зміни нагадують ознаки абсцедуючої пневмонії або туберкульозу - такі діагнози нерідко помилково ставлять хворим на васкуліт.

Внаслідок розпаду тканини та руйнування судин може виникнути кровохаркання та легенева кровотеча. У невеликої частини хворих освіта інфільтратів протікає безсимптомно. Іноді виникає плеврит, збільшуються лімфовузли середостіння. Можливі осередкові ателектази (спадіння легеневої тканини) та пневмоторакс (повітря у плевральній порожнині).

Кровохаркання

На ураження нирок – гломерулонефрит – вказуватимуть:

  • набряковий синдром - набряки обличчя, верхньої половини тіла, а потім - поширені набряки;
  • поява в сечі білка (протеїнурія) та еритроцитів; протеїнурія може досягати 3 г/добу і більше, це призводить до виникнення нефротичного синдрому, згодом через проблеми з нирками розвивається артеріальна гіпертензія ;
  • швидке прогресування порушення роботи нирок;
  • наростання в крові рівня креатиніну та сечовини.

Більшість перелічених проявів гломерулонефриту можна виявити лише за лабораторної діагностики. Самостійно пацієнт може звернути увагу лише на набряки та підвищення артеріального тиску. Іноді пацієнт може помітити зміну кольору сечі та зменшення її кількості.

Велике клінічне значення має ураження очей. Можливий розвиток наступних патологій:

  • запальні хвороби очей: кератит, склерит, епісклер, увеїт ;
  • виразка рогівки;
  • склеромаляція - розм'якшення та руйнування склери;
  • опущення століття ( птоз );
  • псевдопухлина орбіти - проявляється випинання очного яблука;
  • тромбоз артерій сітківки - світлові спалахи, раптова втрата зору (часткова чи повна);
  • неврит зорового нерва - поява плям перед очима, раптове падіння гостроти зору, згодом можлива часткова або повна сліпота.

Шкіра при ДПА уражається у 40-50% випадків. На ній з'являються специфічні висипи: вузлики, папули, бульбашки, виразки. Одним із варіантів ураження шкіри може бути гангренозна піодермія. Вона починається з утворення дрібних гнійничків та бульбашок, що зливаються між собою. Надалі спостерігається омертвіння тканин та утворення глибоких хворобливих дефектів на шкірі, покритих гнійним відокремленим.

Поразка шкіри при гранулематозі з поліангіїтом

Ураження суглобів різноманітні: можуть виникати як артралгії (болі у суглобах), так і артрити, несиметричні та симетричні, що нагадують ревматоїдний артрит. Вони не супроводжуються кістковими ерозіями та деформаціями суглобів, на відміну від істинного ревматоїдного артриту. При цьому в крові у 50% хворих є ревматоїдний фактор. Він може призвести до помилкової постановки діагнозу "ревматоїдний артрит".

З боку нервової системи при ДПА можуть виникати множинні мононеврити, неврити черепні нерви, полінейропатія, церебральна ішемія. Проявами полінейропатії є парестезії - відчуття "повзання мурашок", "ударів струмом", оніміння, печіння, спека або холод. При мононевритах можлива втрата чутливості, порушення рухів та атрофія м'язів у зонах іннервації ураженого нерва. До симптомів церебральної ішемії відносяться: часті головні болі, запаморочення, шум у голові та/або вухах, порушення пам'яті та уваги, слабкість, підвищена стомлюваність, порушення сну, дратівливість, депресивний настрій.

Серцево-судинна система уражається вкрай рідко: можливий перикардит, коронарііт (запалення коронарних судин), гранулематозний міокардит із порушенням ритму та провідності. При цих ураженнях у хворого може з'являтися клініка стенокардії : напади загрудинного болю давить і стискає характеру, задишка, що посилюється при фізичному навантаженні, слабкість, відчуття "перебоїв" у роботі серця, запаморочення.

Поразка травного тракту супроводжується болями в животі, діареєю, кровотечами через виразки кишечника.

Сечовий міхур і статеві органи уражаються в окремих випадках. Може виникати васкуліт судин сечового міхура. У чоловіків рідко відзначається орхіт та орхоепідідіміт.

Патогенез гранулематозу Вегенера

Патогенез васкулітів не розшифрований. Ймовірно, що пусковим механізмом розвитку може бути перенесена інфекція.

Пошкодження судин виникає після активації кількох імунних та неімунних механізмів. При ДПА у поразці судин беруть участь антитіла проти лізосомних ферментів нейтрофілів (АНЦА), також має місце порушення клітинної імунної відповіді та утворення гранулем.

Для захворювання характерний процес некрозу. В основному він спостерігається в судинах мікроциркуляторного русла, тобто в найдрібніших судинах. Уражаються всі три оболонки судини. Формуються некротизуючі гігантоклітинні гранульоми, схильні до розпаду. Запальний процес закінчується склерозом артерій – вони стають менш еластичними, їх просвіт зменшується.

Поразка судини при васкуліті

Некротизующіе гранулеми розташовуються в основному в органах, що контактують із зовнішнім середовищем, - дихальні шляхи, шлунково-кишковий тракт. Такі гранулеми схильні до швидкого поширення, охоплення великої площі ураження та розпаду. Гранулеми в нирках та печінці (органах, що не мають прямого контакту із зовнішнім середовищем) містять багато фібробластів та схильні до рубцювання.

Для ураження нирок при гранулематозі з поліангіїтом характерний розвиток осередкового або дифузного інтракапілярного мембранозного та проліферативно-мембранозного гломерулонефриту. В особливо важких випадках зустрічається гломерулонефрит з "напівмісяцями" - це особлива морфологічна форма гломерулонефриту, що відрізняється особливо злоякісним перебігом. Вона визначається за матеріалами біопсії нирки.

Поразка нирок при гранулематозі з поліангіїтом

Класифікація та стадії розвитку гранулематозу Вегенера

Існують класифікаційні критерії гранулематозу з поліангіїтом:

  • Запалення носа та порожнини рота – виразки у роті, гнійні або кров'яні виділення з носа.
  • Зміни у легенях при рентгенологічному дослідженні – вузлики, інфільтрати або порожнини у легенях.
  • Зміна аналізів сечі – гематурія (більше 5 еритроцитів у полі зору) або еритроцитарні циліндри в осаді сечі.
  • Дані біопсії - ранулематозне запалення в стінці артерії і навколосудинному просторі.

Для оцінки активності васкуліту застосовують Бірмінгемський індекс активності (BVAS) та індекс пошкодження органів та систем (VDI). Бірмінгемський індекс активності включає дев'ять груп симптомів залежно від локалізації ураження, кожному симптому в групі присвоюється свій бал. За сумою балів лікар визначає активність захворювання на момент візиту хворого. Індекс ушкодження оцінює тяжкість незворотних ушкоджень органів та систем.

Виділяють два типи ДПА:

  • обмежений - без ураження нирок;
  • генералізований - ураження трьох основних для цього захворювання зон: верхніх дихальних шляхів, легенів та нирок.

Слід зазначити, що виділення клінічних варіантів дуже умовне, оскільки переважне ураження окремих органів то, можливо лише стадією прояви хвороби.

Ускладнення гранулематозу Вегенера

Гранулематозне запалення верхніх дихальних шляхів може ускладнюватися стенозом гортані та трахеї (тобто їх звуженням), що потребує накладання трахеостоми. Вона дозволяє пацієнтові вільно дихати.

При розпаді грануль важким ускладненням стає перфорація трахеї з загрозою розвитку медіастініту - бактеріального запалення органів середостіння. Медіастиніт є потенційно смертельним ускладненням.

Середовище

Середній отит може ускладнитися парезом лицевого нерва – слабкістю мімічних м'язів, що виникає через ураження нерва та порушення проведення нервових імпульсів. Також ускладненням середнього отиту може бути руйнування скроневих кісток, розвиток облітеруючого або осифікуючого лабіринтиту (запалення середнього вуха з подальшим розростанням кісткової тканини та розвитком приглухуватості) та втрата слуху.

Наслідком ураження легень стає легеневий фіброз. Він стає причиною дихальної недостатності і сприяє розвитку інфекційних процесів. Дихальна недостатність може розвиватися за трьома типами:

  • обструктивному - задишка через порушення проходження повітря по бронхах на фоні їх звуження, задишка з неефективним видихом;
  • рестриктивному - задишка через ураження самої легеневої тканини та порушення газообміну (неефективний вдих);
  • змішаного типу - коли одночасно присутні і рестриктивні, і обструктивні порушення.

Поразка легень також може призвести до колапсу бронхів (обмеження повітряного потоку через звуження просвіту бронхів більш ніж на 50%), постобструктивної пневмонії, спричиненої як типовими, так і нетиповими збудниками - пневмоцистами, грибами, мікоплазмами та ін.

Приєднання пневмонії завжди дуже небезпечне. Вона може спричинити смерть. Також можливі інфаркти легені. Вони виникають у результаті порушення локального кровотоку і призводять до некрозу (загибелі) легеневої тканини та заміщення її сполучної.

Через обструкцію великих бронхів можливий ателектаз (втрата легкості) сегмента або частки легені. Можливі випадки розвитку гострої дихальної недостатності через пневмоторакси та ателектази. Рідко можуть виникати легеневі кровотечі через ерозію та руйнування легеневої тканини.

Ателектаз

Гломерулонефрит може ускладнюватись тяжкою нирковою недостатністю, що потребує гемодіалізу (позаниркового очищення крові) або пересадки нирки. Поразка очей може призвести до втрати зору. Можливі ішемічні зміни міокарда та головного мозку, розвиток кардіоваскулярних катастроф – інфарктів та інсультів.

Діагностика гранулематозу Вегенера

Рання діагностика васкуліту потрібна. Вона дозволяє своєчасно розпочати терапію та запобігти розвитку незворотних змін в організмі хворого. Для встановлення діагнозу використовуються:

  • клінічні критерії;
  • результати біопсії;
  • лабораторні дані.

При типовому перебігу з одночасним ураженням ЛОР-органів, легенів та нирок постановка діагнозу зазвичай не викликає труднощів.

До характерних лабораторних ознак гранулематозу з поліангіїтом відносяться наявність лейкоцитозу, тромбоцитозу, прискореної ШОЕ (швидкості осідання еритроцитів) у загальному аналізі крові. Може виявлятись ревматоїдний фактор. Підвищується рівень СРБ (Среактивного білка) - найважливішого маркера запалення. Приблизно в 70-80% випадків виявляються АНЦА до мієлопероксидази та протеїнази-3 у підвищеному або наростаючому титрі.

В аналізах сечі переважно виявляють протеїнурію (підвищений вміст білка), циліндурію (білкові зліпки канальців) та гематурію (наявність еритроцитів у сечі). Про порушення функції нирок свідчить наростання рівня креатиніну та сечовини у сироватці крові.

При риноскопії в порожнині носа можна виявити витончену слизову оболонку, множинні ерозії, виразки, перфорацію носової перегородки; в області раковин можна виявити горбкувату гранулематозну тканину. При пункції верхньощелепної пазухи гній зазвичай не одержують.

Риноскопія

Для діагностики змін у легенях використовують рентгенографію та комп'ютерну томографію (останній метод кращий). На отриманих знімках виявляють інфільтративні зміни, порожнини з рідиною, плеврит, ателектази, фіброз та ін.

При бронхоскопії можна виявити ерозивний бронхіт, звуження та рубцеву деформацію бронхів. У бронхо-альвеолярному лаважі (змивах) переважають такі клітини крові, як нейтрофільні лейкоцити, макрофаги, еозинофіли.

Диференціальна діагностика проводиться з інфекційними захворюваннями, іншими васкулітами, сифілісом , туберкульозом, саркоїдозом, лімфомами, пухлинами, деструкцією легень під впливом вдихання кокаїну.

Лікування гранулематозу Вегенера

Усі хворі із первинно виявленим захворюванням підлягають госпіталізації. Іншими показаннями для стаціонарного лікування є:

  • небезпека виникнення легеневої кровотечі;
  • швидко прогресуюче погіршення роботи нирок;
  • ураження ока;
  • порушення з боку центральної нервової системи;
  • життєзагрозливі стани: нефротичний синдром, інтеркурентні (приєдналися) інфекції, стеноз гортані, гострий коронарний синдром, інсульт та ін.

Лікування включає три етапи:

  • Індукція ремісії – пригнічення активності захворювання.
  • Підтримка ремісії.
  • Лікування рецидивів.

Для індукції ремісії при ураженні життєво важливих органів призначаються глюкокортикостероїди ( Преднізолон , метилпреднізолон ) у поєднанні з циклофосфамідом (вводиться внутрішньовенно) або генно-інженерний біологічний анти-В-клітинний препарат - ритуксімаб.

Лікування циклофосфамідом може тривати від 3 до 12 місяців. Для профілактики пневмоцистної пневмонії на тривалий період призначають ко-тримоксазол ( бісептол ).

Глюкокортикоїди спочатку застосовують внутрішньовенно у вигляді пульс-терапії. Вона передбачає введення високих доз метилпреднізолону – 0,5-1 мг/кг маси тіла – протягом трьох днів. Після цього переходять на таблетовану форму препарату.

Ритуксимаб призначають при безперервно рецидивному перебігу васкуліту, при неефективності циклофосфаміду або протипоказання до його застосування. У період лікування до введення циклофосфаміду та через сім днів після цього необхідно досліджувати загальний аналіз крові та сечі, з'ясувати рівень креатиніну та ферментів печінки – АСТ, АЛТ.

Для індукції ремісії у хворих без ураження життєво важливих органів може використовуватися метотрексат (за відсутності ураження нирок) у дозі 20-25 мг на тиждень та мофетилу мікофенолат у дозі 1-2 г на день у поєднанні з таблетованими глюкокортикостероїдами.

При тяжкому ураженні нирок для збереження їх функції надалі може бути застосований плазмаферез. У разі потреби трансплантація нирки проводиться у період ремісії за низького титру АНЦА. Надалі цим хворим призначають циклоспорин А та мікофенолат мофетил.

Плазмаферез

Для підтримки ремісії використовуються низькі дози глюкокортикостероїдів у поєднанні з одним із препаратів: азатіоприном , ритуксімабом, мікофенолату мофетилом, метотрексатом. Метотрексат може застосовуватися у пацієнтів без тяжкого ураження нирок та легенів. При протипоказаннях до призначення азатіоприну може бути застосований лефлуномід.

Після досягнення повної клініко-лабораторної ремісії тривалість протирецидивного лікування має становити щонайменше 24 місяців.

Самостійне лікування захворювання неприпустимо. Воно має здійснюватися лише лікарем, який має досвід лікування хворих із системними васкулітами.

Прогноз. Профілактика

ДПА - це хронічне захворювання, воно залишається з людиною на все життя. Тому протягом хвороби можуть спостерігатись періоди з різною вираженістю клінічних проявів.

Прогноз залежить від локалізації уражень. Якщо залучені лише верхні дихальні шляхи – прогноз є сприятливим. При ураженні легенів та нирок прогноз залежить від своєчасності призначення терапії та суворого дотримання лікарських рекомендацій. Без лікування 80% випадків протягом року може закінчитися смертю. Проте сьогодні більшості пацієнтів із раннім початком лікування вдається досягти тривалої ремісії хвороби.

Первинної профілактики, спрямованої на запобігання появі захворювання, не існує. Вторинна профілактика полягає у дотриманні рекомендацій щодо лікування та регулярного відвідування лікаря. Ефективність та безпеку терапії слід контролювати кожні 1-3 місяці. Пацієнтам на стадії стійкої ремісії проводиться лабораторне дослідження раз на шість місяців.

Профілактика ускладнень лікарської терапії:

  • після застосування циклофосфаміду при стійкому наявності еритроцитів у сечі необхідно обстеження сечового міхура, щоб виключити рак сечового міхура – специфічне ускладнення застосування препарату;
  • застосування препаратів кальцію та вітаміну D при лікуванні глюкокортикостероїдами для профілактики остеопорозу ;
  • застосування фолієвої кислоти під час лікування метотрексатом для профілактики його токсичних ефектів;
  • застосування інгібіторів протонної помпи ( омепразолу , езомепразолу та ін.) при лікуванні глюкокортикостероїдами для запобігання ерозіям і виразкам шлунка  .