Гіпофосфатазія - симптоми та лікування

Гіпофосфатазія - це спадкове метаболічне захворювання, пов'язане зі зниженням активності або з повною відсутністю тканинної лужної фосфатази. Ця рідкісна хвороба стосується багатьох органів і систем і є життєзагрозливою для пацієнта. 

Такий фермент, як лужна фосфатаза, відіграє у мінералізації тканин. Тому її дефіцит стає причиною різних системних порушень, що виявляються недостатньою мінералізацією кісток та їх деформацією. При тяжких формах гіпофосфатазії у новонароджених також розвивається дихальна недостатність та судоми.

Структура кісток здорової людини та хворої на гіпофосфатазію

Причиною захворювання є мутація у гені ALPL, що кодує зазначений фермент. Цей ген розташований на короткому плечі першої хромосоми, що містить велику кількість генетичної інформації про структуру організму людини, порівняно з іншими хромосомами.

Найчастіше захворювання передається за аутосомно-рецесивним типом, тобто за умови, що ген, що мутував, передався до дитини від обох батьків. Також описані і випадки аутосомно-домінантного типу успадкування - передача мутованого гена, тільки від одного з батьків.

Варіанти успадкування захворювання

Симптоми гіпофосфатазії

Клінічна картина захворювання значною мірою залежить від віку пацієнта та форми захворювання.

До основних проявів гіпофосфатазії відносять ушкодження скелета у вигляді:

  • значної гіпомінералізації кісток – порушення розвитку кісткової тканини;
  • краніосиностоз - деформації черепа у зв'язку з передчасним закриттям черепних швів;
  • рахітоподібної деформації скелета;
  • остеомаляції - погіршення міцності кісток у зв'язку з їхньою недостатньою мініралізацією;
  • незагойних переломів;
  • повторюваних переломів, що вимагають застосування інвалідного крісла та інших способів підтримки для пересування.

Основні ознаки гіпофосфатазії

Болі в суглобах, м'язах і кістках - один із значних і прогресуючих проявів гіпофосфатазії.

Поразка дихальної системи проявляється гіпоплазією (недорозвитком) легенів та дихальної недостатністю, при якій у деяких випадках необхідне застосування кисневої підтримки.

З боку центральної нервної системи спостерігаються судомні напади, підвищення внутрішньочерепного тиску, різні внутрішньочерепні кровотечі.

Дуже часто при гіпофосфатазії зустрічаються тяжкі ураження нірок у вигляді нефрокальцинозу та ніркової недостатності.

Патологія м'язової системи виявляється різними міопатіями, хронічним болем у м'язах, затримкою чи повною відсутністю моторного розвитку.

Характерні ураження суглобів у формі хондрокальцинозу (псевдоподагри) та прогресуючого артриту.

Гіпомінералізація кісток призводить до раннього випадання зубів у дітей та втрати здорових зубів у дорослих.

Випадання зубів при гіпофосфатазії

Ще одним характерним проявом гіпофосфатазії є відставання кісткового віку від паспортного за результатами рентгенологічного дослідження.

При перинатальній формі гіпофосфатазії відзначається укорочення трубчастих кісток, недорозвинення та укорочення ребер, м'які кістки черепа, підвищується ймовірність ураження центральної нервної системи в процесі пологів.

Патогенез гіпофосфатазії

Патогенез гіпофосфатазії пов'язаний зі зниженням вироблення або активності лужної фосфатази, структура та функціонування якої порушується за наявності мутації в гені ALPL.

ДНК, що містяться в кожній клітині

Мутував і здоровий ген

Лужна фосфатаза бере участь у метаболізмі трьох важливих субстратів:

  • піридоксаль-5-фосфат (вітамін В6, PLP);
  • неорганічний пірофосфат (PPi);
  • фосфоетаноламін (PEA).

Порушення метаболізму піридоксаль-5-фосфату призводить до підвищення його циркуляції у крові та нестачі активної форми витамину В6. У циркулюючій формі витамин В6 не може проникнути через гематоенцефалічний бар'єр. Нестача активної форми витамину супроводжується поразкою центральної нервової системи, що виявляється розвитком судомного синдрому, зниженням мозкової активності та труднощами у засвоєнні інформації.

Неорганічний пірофосфат є основним компонентом гідроксіапатиту, що входить до складу кісток. При порушенні метаболізму неорганічного пірофосфату відбувається підвищення його концентрації в крові, гіперфосфатемія та гіперкальціємія, що призводить до відкладання солей кальцію у суглобах, почках та інших внутрішніх органах:

  • відкладання солей кальцію у суглобах є причиною артритів, у тому числі важких;
  • ураження нірок призводить до розвитку ниркової недостатності та поліорганних порушень

Неорганічний пірофосфат накопичується і в швах черепа, що супроводжується розвитком краніосиностозу, порушенням росту головного мозку, пологовим травматизмом, внутрішньочерепною гіпертензією, мозковими крововиливами та набряком диска зорового нерва.

Внаслідок цих процесів знижується вміст гідроксіапатиту в кістках, що призводить до демінералізації кісток, їх викривлення, укорочення та переломів. Патологія цементування зубів є причиною їхнього раннього випадання. Через деформацію грудної клітки розвивається дихальна недостатність та гіпоплазія легень. Зниження щільності та міцності кісток черепа призводить до травм головного мозку. Викривлення хребта викликають здавлення спинного мозку та порушення постави.

Фосфоетаноламін є проміжним метаболітом, порушення його метаболізму позначається на різних реакціях.

Класифікація та стадії розвитку гіпофосфатазії

Виділяють чотири форми гіпофосфатазії:

  • пренатальна (передпологова);
  • інфантильна;
  • дитяча;
  • дорослий.

При пренатальній формі клінічні прояви розвиваються ще до пологів і характеризуються затримкою внутрішньоутробного росту плода, гіпоксією, дефектами черепа ("мембранозний череп"), деформаціями кісток, тяжкою патологією грудної клітки та гіпоплазією легень. Такі діти найчастіше гинуть внутрішньоутробно чи народжуються передчасно, вони розвивається дистрес-синдром (важке розлад дихання). Раніше вважалося, що 100% таких дітей гине, але останнім часом завдяки своєчасній діагностиці та лікуванню можливе виходжування пацієнтів із пренатальною формою гіпофосфатазії та продовження їхньої життя. Цю форму захворювання можна діагностувати під час ультразвукового дослідження під час вагітності за характерними ехографічними ознаками. Тип успадкування: аутосомно-рецесивний.

Інфантильна форма виявляється незабаром після народження. Смертність таких пацієнтів без лікування становить 40%. У неонатальному періоді діти з цією формою гіпофосфатазії збудливі, їм характерний поганий апетит, спостерігається підвищена реакція на зовнішні подразники, судоми, диспепсія (порушення травлення), зневоднення, зниження м'язового тонусу, важкі кісткові аномалії, м'які підвищення кальцію у крові. Часто смерть настає у неонатальному періоді у зв'язку з тяжкою дихальною недостатністю, але відомі випадки спонтанного поліпшення. Деформація грудної клітки у 50% випадків призводить до розвитку пневмонії. . У 64% випадків пацієнтам потрібна киснева підтримка, 66% дітей із цим захворюванням потребують штучної вентиляції легенів, з яких 95%, на жаль, помирають. Тип успадкування: аутосомно-рецесивний.

При дитячій формі гіпофосфатазії спостерігається поступовий розвиток рахітоподібних скелетних змін, рання втрата зубів, хондрокальциноз та артропатія. При даній формі захворювання дуже часто помилково ставиться діагноз "Рахіт", що призводить до неправильного лікування та розвитку ускладнень. Тип успадкування: аутосомно-рецесивний.

При дорослій формі спостерігаються часті переломи та зниження мінеральної щільності кісток, випадання зубів, викривлення кінцівок, зустрічається ізольована фосфоетаноламінурія. При рентгенографії виявляється зменшення мінеральної щільності кісток черепа, трубчастих кісток та відкладання кальцію у почках. Тип успадкування: аутосомно-домінантний.

Викривлення ніг при гіпофосфатазії у дорослих

Деякі автори виділяють окремо зубну форму гіпофосфатазії. Вона характеризується випаданням здорових зубів та відсутністю іншої симптоматики. Вважається найлегшим варіантом перебігу гіпофосфатазії.

Ускладнення гіпофосфатазії

Гіпофосфатазія є життєзагрозним станом.

У ранньому дитячому віці основними ускладненнями захворювання, що призводять до смерті, є дихальна недостатність, травми головного мозку, внутрішньомозкові крововиливи.

У старшому віці розвивається почечна недостатність, пов'язана з нефрокальцинозом (відкладенням солей кальцію у почках). Це призводить до поліорганної недостатності та смерті.

Інвалідизація пацієнтів відбувається за рахунок зниження м'язового тонусу та артропатій. Тому багато пацієнтів потребують спеціальних пристроїв для полегшення пересування, зокрема, інвалідних крісел.

Пристрій для полегшення пересування пацієнтів із гіпофосфатазією

Нестача біодоступного витамину В6 спричиняє судоми, зниження когнітивних функцій, затримку психічного розвитку. Ці ускладнення лікують витаминами групи В, проте це призводить до надлишку піридоксаль-5-фосфату в крові.

Краніосиностоз призводить до порушення росту головного мозку, підвищення внутрішньочерепного тиску, багатьом пацієнтам потрібне оперативне лікування.

Дуже часто ускладнення наступають через неправильно поставлений діагноз і відповідне лікування. Так, дітям з гіпофосфатазією у багатьох випадках помилково ставиться діагноз "Рахіт" та проводиться лікування вітаміном Д та препаратами кальцію. Це призводить до гіперкальціємії, посиленого відкладення солей у суглобах та нирках, а також до гіпервітамінозу Д.

Діагностика гіпофосфатазії

Діагностика гіпофосфатазії ґрунтується на виявленні зниження лужної фосфатази у крові.

Діагностика пренатальної та інфантильної гіпофосфатазії

Діагностувати пренатальну форму гіпофосфатазії можна під час вагітності. Їй характерні такі ультразвукові ознаки:

  • відсутність осифікації кісток (їх окостеніння);
  • більш точна візуалізація структур мозку;
  • позитивний "тест натискання";
  • недостатня осифікація, укорочення та деформація довгих трубчастих кісток;
  • специфічна картина метафізу (ділянки трубчастої кістки);
  • характерні акустичні доріжки на ультразвуковому знімку.

Відсутність осифікації кісток черепа та "мембранозний череп" є проявами, загальними для недосконалого остеогенезу та гіпофосфатазії, тому необхідна диференціальна діагностика цих станів.

При ультразвуковому дослідженні, як правило, важко дати кількісну оцінку остеогенезу. Однак якщо на картині УЗД внутрішня структура черепної коробки і поверхня мозку, які зазвичай невидні у нормально плода, що розвивається, візуалізуються яскравіше звичайного, то це можна прийняти в якості особливості порушеної формування кісток черепа.

Далі, якщо провести "тест натискання" - сильно натиснути датчиком ультразвуку на черевну стінку матері - і подивитися, наскільки деформується череп плода, то у малюка форма черепа, що нормально розвивається, збережеться (бо кістки черепа тверді), а у разі виявленого порушеного остеогенезу кісток черепа та "мембранозного черепа" спостерігатиметься його деформація.

Зазвичай вважається, що для того, щоб побачити стан кісток, краще вдатися не до ультразвукової, а до рентгенологічної діагностики. На рентгенограмі ясно видно укорочення та викривлення довгих трубчастих кісток, а також просвітлення "мов", які виступають з метафізу у бік діафізу, що є найбільш специфічною діагностичною картиною при гіпофосфатазії.

Ознаки гіпофосфатазії на рентгенограмі

З іншого боку, на ультразвуковому знімку можна переконатися в таких особливостях, як укорочення довгих трубчастих кісток, загини та деформація, але при цьому важко визначити, чи викривлення є наслідком перелому кістки або вигину, а також важко візуалізувати просвітлення зниженої щільності ("мови полум'я" у доросліших пацієнтів).

При гіпофосфатазії відбувається відносно гарне окостеніння середньої частини діафіза (тіла) довгих трубчастих кісток, проте до периферії кісток осифікація поступово погіршується, і на ділянках метафізу видно лише поверхню кісток. Тому на рентгенограмі це візуалізується як просвітлення "мов" зниженої густини.

На ультразвуковому знімку відносно окостенілі середня та периферична частини діафізу візуалізуються як лінії низької щільності. З іншого боку, поруч із метафізом на поверхні спостерігається незначна осифікація, зображення поверхні кістки нечітке, під діафізом з обох боків з'являються "пояски". Все це є специфічною ультразвуковою картиною недостатньо "зміцнілих" кісток при гіпофосфатазії і не спостерігається при нормальному розвитку плода. 

Опис характерних акустичних доріжок

Ультразвуковий промінь, що пройшов через м'які тканини і досяг поверхні кістки, на 90% відбивається від її поверхні, що відображається на ультразвуковому знімку в якості лінії низької ехогенності (щільності). Однак у перинатальному періоді епіфіз практично не помітний і навіть у нормально плода, що розвивається, не візуалізується на ультразвуковому знімку.

В основному ультразвуковий промінь відбивається від поверхні кістки, а крізь кістку проходить лише його незначна кількість, тому зазвичай безпосередньо під кісткою візуалізується велика область чорного кольору, крім якої більше нічого не видно. Це називається " акустична тінь " .

На сучасному обладнанні для ультразвукових досліджень, щоб візуалізувати на знімку область чорного кольору, що знаходиться безпосередньо під кісткою, визначають сильну хвилю, що відображає, після чого автоматично посилюють повертається ультразвуковий сигнал і намагаються візуалізувати структуру, яка ховається в акустичній тіні. На ультразвуковому знімку довгих трубчастих кісток при гіпофосфатазії з обох боків діафізу у нижній частині видно доріжки. Передбачається, що це відбувається через посилення ультразвукового сигналу від метафізу, через який проходить відносно велика кількість ультразвукових променів.

Діагностика дитячої та дорослої гіпофосфатазії

У старшому віці діагноз можна запідозрити у клінічних проявах.

При підозрі на гіпофосфатазію визначається рівень лужної фосфатази у крові. Прийнято такі норми лужної фосфатази:

Вік (стаття)Лужна фосфатаза, Од/л
Менш ніж 1 місяць60-320
1-2 місяці70-350
1-3 роки125-320
4-6 років150-370
7-9 років150-440
10-11 років (М)150-470
10-11 років (Ж)150-530
12-13 років (М)160-500
12-13 років (Ж)110-525
14-15 років (М)130-530
14-14 років (Ж)55-305
16-19 років (М)60-270
16-19 років (Ж)40-120
Понад 20 років40-120

У нормі рівень лужної фосфатази в дітей віком значно вищий, ніж в дорослих. У разі зниження проводиться генетична діагностика, що полягає у пошуку мутацій в гені ALPL. Таке дослідження є допоміжним, тому що не завжди у пацієнтів із гіпофосфатазією вдається виявити мутації: у деяких випадках виявлені мутації є невідомими.

Як підтверджуюча діагностика використовується дослідження рівня піридаксальфосфату в крові та фосфоетаноламіну в сечі.

На сьогоднішній день при підозрі на гіпофосфатазію вдаються до специфічної діагностики: краплі крові наносяться на спеціальний бланк, висушуються та вирушають до лабораторії. Дослідження проводиться безплатно.

Визначення ступеня залучення кісткової системи визначається за допомогою рентгенологічного дослідження:  спостерігаються деформації кісткових структур та зниження щільності кісткової тканини.

Для ранньої діагностики ниркової недостатності необхідний контроль функції нирок за допомогою УЗД: при ураженнях у них візуалізується підвищення ехогенності центрального комплексу, множинні гіперехогенні включення та кальцинати.

При рентгенографії черепа виявляється зниження його щільності та "мембранозний череп", при розвитку краніосиностозу та внутрішньочерепної гіпертензії видно пальцеподібні вдавлення.

Диференційна діагностика

Дуже важливо відрізнити гіпофосфатазію від інших захворювань із схожою симптоматикою.

ПоказникиЗахворювання
Гіпо-
фосфатазія
Вітамін-D-
дефіцитний
рахіт
Х-зчеплений
гіпофосфатемічний
рахіт
Недосконалий
остеогенез
Лужна
фосфатаза
норма
Піридоксальфосфат
у крові
--
Кальцій↑ або норманорманорма
Фосфор↑ або норманорма
Паратгормон↓ або норманорманорма
Вітамін Dнорма↓ або норманорма

Також необхідно проводити диференціальну діагностику гіпофосфатазії з іншими кістковими дисплазіями шляхом виявлення відмінних ознак кожного захворювання.

ОзнакиЗахворювання
ГіпофосфатазіяНедосконалий
остеогенез
Ахондрогенез
та гіпохондрогенез
Низька щільність кісткової тканини++++++-
Недостатня осифікація
склепіння черепа
+++++++
Неокостенілі хребці
(типове розташування)
Грудний відділ-Шийний
і попереково-
крижовий
(весь хребет
при ахондрогенезі)
Різка межа між
окостенілими і неокостенілими
хребцями
+++-+ (плавний)
Переломи++++-
Викривлення ніг++++++
Укорочення довгих кістокТонкіШирокіНормальної ширини
Вдавлення метафізів
(Y-подібні)
+++-+
Кісткові шпори+--

Лікування гіпофосфатазії

Мета лікування гіпофосфатазії - запобігти розвитку ускладнень або уповільнити їх прогресування.

Лікування проводиться замісним ферментним препаратом. Його призначення можливе лише після проведення консиліуму. Лікування проводиться рахунок державного бюджету.

При своєчасно розпочатій замісній терапії спостерігаються значні покращення у розвитку дітей та зменшення проявів захворювання.

Симптоматичне лікування включає підтримку дихальної функції та застосування гемодіалізу при розвитку ниркової недостатності.

При краніосиностозі та внутрішньочерепній гіпертензії показано оперативне лікування. Також за необхідності здійснюється ортопедична корекція кісткових деформацій та переломів.

У разі внутрішньоутробного виявлення ознак гіпофосфатазії рекомендується оперативне розродження в умовах високотехнологічного перинатального центру, де є можливість надання екстреної допомоги новонародженим. Відразу після народження визначається рівень лужної фосфатази в крові, при її зниженні розглядається питання призначення специфічного лікування.

При ранньому випаданні зубів та утрудненнях у пережовуванні їжі необхідна ортодонтична корекція.

Реабілітація пацієнтів з гіпофосфатазією полягає у фізіотерапевтичному лікуванні та заняттях лікувальною фізкультурою. Вони підвищують м'язовий тонус і зміцнюють каркас м'язів, тим самим дозволяючи знизити ризик виникнення перелому і краще адаптуватися в суспільстві.

Прогноз. Профілактика

Прогноз при пренатальній та інфантильній формах захворювання, на жаль, несприятливий, тому що в таких випадках висока ймовірність смерті. Летальність без лікування досягає 100% при пренатальній формі та 40% при інфантильній.

При дитячій формі та своєчасно розпочатому лікуванні, а також при дорослій та зубній формах прогноз сприятливий. Але не варто забувати про те, що людям з гіпофосфатазією слід перебувати під постійним наглядом, щоб уникнути ускладнень.

Профілактика гіпофосфатазії на даний момент не розроблена. Єдиним способом запобігти виникненню такого захворювання - це визначення генетичного ризику передачі гена, що мутував, дитині при зачатті.