Гемолітична хвороба (ГБН) - симптоми та лікування

Гемолітична хвороба новонародженого (ГБН) - це захворювання, при якому еритроцити новонародженого руйнуються антитілами матері. Це відбувається через несумісність крові матері та дитини за антигенами еритроцитів (червоних кров'яних клітин), найчастіше за резус-фактором та системою груп крові, рідше за іншими факторами крові.

Несумісність крові матері та дитини за резус-фактором

Щоб розібратися, що таке гемолітична хвороба, необхідно розуміти значення деяких термінів:

  • Антиген - це будь-яка речовина, яку організм сприймає як чужорідну і проти якої виробляє антитіла.
  • Антитіла це білкові молекули, за допомогою яких організм нейтралізує чужорідні клітини.
  • Антигени еритроцитів (еритроцитарні антигени) – це молекули, що знаходяться на поверхні еритроцитів.
  • Гемоліз – руйнування еритроцитів.

Відомо понад 250 еритроцитарних антигенів, які утворюють понад 20 антигенних систем. Однак найважливіше клінічне значення мають антигени резус-фактора (Rh) та системи груп крові (АВ0).

Система резус-фактора

Резус-фактор – білок, який може утримуватися на поверхні еритроцитів. Кров вважається резус-позитивною (Rh+), якщо на червоних кров'яних клітинах людини є резус-фактор (антиген D). Якщо цього антигену на еритроцитах немає, то кров є резус-негативною (Rh-). У більшості людей кров резус-позитивна.

Резус-фактор (антиген D) на еритроциті

Резус-несумісність виникає тоді, коли у матері резус-негативна кров, а у дитини резус-позитивна. У цьому випадку імунна система матері може розпізнавати еритроцити плода як "сторонні" та потенційно небезпечні та виробляти антитіла проти резус-фактора на еритроцитах плода. Антитіла прикріплюються до еритроцитів дитини та руйнують їх (відбувається гемоліз). Цей процес починається в період внутрішньоутробного розвитку і продовжується після народження. Якщо плід має резус-негативну кров, а мама резус-позитивну, конфлікту не виникає.

Резус-несумісність

Основними проявами ГБН є рання жовтяниця та анемія новонародженого.

У Росії у 2013 році гемолітична хвороба новонароджених була діагностована у 0,83% дітей. Хвороба розвивається в однієї дитини з 20-25 дітей, народжених від жінок з резус-негативною кров'ю.

Система груп крові

Група крові – це певне поєднання вроджених антигенів на поверхні еритроцитів та антитіл у плазмі крові. Двома основними антигенами еритроцитів є А та В. Групи крові визначаються на підставі наявності чи відсутності цих антигенів. Однойменні антитіла позначаються грецькими літерами α та β.

Кров будь-якої людини може одночасно містити лише протилежні антигени та антитіла або не мати якихось із них. Інакше має відбутися аглютинація (склеювання) клітин крові. Цей процес може призвести до смерті через формування тромбів і закупорки кровоносних судин.

Залежно від поєднання антигенів та антитіл розрізняють чотири групи крові за системою АВ0.

Система груп крові

Несумісність за системою груп крові (АВ0) може виникнути, якщо у матері I (О) група крові, а у плода II (A) або III (B). У цьому випадку організм матері виробляє антитіла до антигенів А або B, які можуть проникнути через плаценту, приєднатися до еритроцитів плода і викликати їх руйнування (гемоліз). В результаті у плода розвивається анемія, проте вона менш важка, ніж при резус-несумісності. У зв'язку з цим несумісність за системою груп крові не завжди діагностують і існує припущення, що вона зустрічається набагато частіше.

Серед перинатальної смертності гемолітична хвороба новонароджених посідає 5 місце.

Групи ризику розвитку даної патології:

  • Діти, які мають A(II), B(III) або AB(IV) групи крові, народжені від матерів з 0(I) групою крові.
  • Діти з резус-позитивним фактором, народжені від матерів з резус-негативним фактором.
  • Діти з рідкісними антигенами, які визначають групу крові або резус-фактор, народжені від матерів, які відсутні дані антигени.

Симптоми гемолітичної хвороби

Під час вагітності ознаки несумісності крові матері та плода не виявляються.

Клінічна картина гемолітичної хвороби новонароджених залежить від прояву однієї з трьох форм: анемічної, жовтяничної та набряклої. Але може мати місце поєднання клінічних форм.

1. Анемічна форма ДБН. Є найбільш легкою формою і проявляється блідістю шкірних покривів, неврологічними порушеннями (млявість: дитина неохоче смокче груди, багато спить) та ознаками збільшення печінки та селезінки, які спостерігаються в динаміці.

2. Жовтянична форма ГБН. Зустрічається найчастіше – до 90% випадків. Основний симптом у цьому випадку – жовтяниця. Шкіра та видимі слизові оболонки стають жовтими в перші години після народження (до 24 годин), також можуть бути збільшені печінка та селезінка (гепатоспленомегалія). Ступінь тяжкості жовтяничної форми залежатиме від інтенсивності (яскравості) та поширеності жовтяниці на тілі новонародженого, що лікар може визначити візуально за допомогою шкали Крамера.

Шкала Крамера

Інтенсивність жовтяниці залежатиме від рівня білірубіну (жовчного пігменту, що утворюється при руйнуванні еритроцитів). Саме білірубін забарвлює шкіру у жовтий колір. При досягненні критичних цифр цей фермент може вражати нейрони головного мозку, що призводить до пошкодження його структур та розвитку грізного ускладнення – білірубінової енцефалопатії (ядерної жовтяниці).

3. Набрякла форма ГБН ("водянка плода"). Є найважчою формою захворювання. Найчастіше вона діагностується ще внутрішньоутробно. При народженні привертають увагу жовтянично пофарбовані плодові оболонки, навколоплідні води, первородне мастило і пуповина. З перших хвилин життя дитина знаходиться у важкому стані, для якого характерні виражені набряки, поширені по всьому тілу: підшкірний набряк (анасарка), в животі та органів черевної порожнини (асцит), в області грудної клітки (гідроперікард).

Набрякла форма ГБН

Шкіра та видимі слизові оболонки новонародженого блідо-рожеві, можуть мати злегка жовтуватий відтінок, печінка та селезінка збільшені – все це обумовлено підвищеним розпадом еритроцитів, що призводить до анемії. Діти з такою формою захворювання потребують інтенсивного лікування, що включає операцію замінного переливання крові (ОЗПК).

Патогенез гемолітичної хвороби

Розвиток гемолітичної хвороби можливий лише при контакті крові матері та плода. Під час вагітності завдяки плаценті еритроцити плода потрапляють в організм матері в незначній кількості, недостатній для вироблення антитіл. У момент розродження, внаслідок абортів, викиднів або ускладнених вагітностей еритроцити проникають у кровотік матері у великій кількості, що викликає вироблення антитіл класу М (IgM). Ці антитіла утворюються майже відразу після контакту з резус-позитивною кров'ю плода. Вони забезпечують тимчасовий імунітет від будь-яких чужорідних речовин, однак IgM не здатні проникати через плаценту до дитини.

Антитіла класу М потім трансформуються антитіла класу G (IgG). Вони виробляються через 3 місяці після контакту з резус-позитивними еритроцитами, забезпечують тривалий імунітет протягом кількох років та здатні пройти через плаценту у кров плода. Цим пояснюється той факт, що при першій вагітності ці імунні частинки для плода не є небезпечними, адже при нормально протікає вагітності кров дитини змішується з кров'ю матері лише на останніх місяцях вагітності або після пологів, коли IgG ще не виробилися.

При першій вагітності відбувається лише впізнавання еритроцитів плода, тобто первинна імунна відповідь, яку ще називають "роздратуванням" імунної системи матері. Також для цього процесу використовується термін "сенсибілізація", а застосовно до резус-конфлікту - "резус-сенсибілізація". Первинна імунна відповідь небезпечна для плода.

Як правило, конфлікт за резус-фактором розвивається при повторній вагітності. Це пов'язано з тим, що до наступного зачаття в організмі матері вже присутні антитіла класу G, тому вони починають атакувати еритроцити плода вже на ранніх термінах. У зв'язку з цим ймовірність розвитку цього захворювання, як і тяжкість, зростає з кожною наступною вагітністю. Хвороба зустрічається у 63% дітей від жінок із сенсибілізацією.

Важливо розуміти, що у разі аборту при першій вагітності незалежно від способу його проведення ймовірність виникнення сенсибілізації (вироблення антитіл) у жінок з негативним резус-фактором значно збільшується. Водночас збільшується і ризик безпліддя .

Резус-конфлікт при повторній вагітності

Материнські антитіла руйнують еритроцити плода в печінці та селезінці, що порушує роботу цих органів. При великій кількості антитіл ураження червоних клітин крові відбувається усередині судин. У відповідь на загибель еритроцитів печінка, селезінка та кістковий мозок починають виробляти ретикулоцити (клітини-попередники еритроцитів), що призводить до їх збільшення. Це пояснює розвиток симптому анемії та гепатоспленомегалії (збільшення печінки та селезінки).

Продуктом розпаду еритроцитів є непрямий білірубін – жовчний пігмент. Білірубін є токсичним ферментом, який ушкоджує тканини головного мозку, печінки, легенів, нирок і т. д. Критичне підвищення рівня непрямого білірубіну призводить до необоротного пошкодження структур головного мозку – білірубінової енцефалопатії (ядерної жовтяниці).

Факторами розвитку ядерної жовтяниці є недоношеність, інфекції, гіпоксія (недолік кисню у плода), метаболічні порушення (знижений або підвищений рівень глюкози в крові), крововилив, прийом деяких лікарських препаратів (сульфаніламіди, саліцилати, фуросемід , діазепам і т.д.). вживання алкоголю.

Схема патогенезу ГНН

Класифікація та стадії розвитку гемолітичної хвороби

Існує кілька класифікацій гемолітичної хвороби новонароджених. Перша пов'язана з причиною ГБН та залежить від виду імунологічної несумісності еритроцитів матері та плода:

  • несумісність за резус-фактором;
  • несумісність за системою АВ0 (групова несумісність);
  • несумісність за рідкісними факторами крові (RhC, Rhc, RhE, Rhe).

Класифікація за провідними клінічними проявами:

  • набрякла форма (найважча);
  • жовтянична форма (залежно від вираженості жовтяничного синдрому ступінь ГБН може бути легким, середнім і важким);
  • анемічна форма (найчастіше є проявом легкого ступеня тяжкості).

За наявністю чи відсутністю ускладнень:

  • неускладнена форма;
  • ускладнена форма (білірубінова енцефалопатія, синдром згущення жовчі, геморагічний синдром, обмінні порушення).

За ступенем тяжкості:

  • Легкий ступінь. Включає незначні клінічні прояви або їх відсутність, лабораторні ознаки ГБН. За наявності жовтяничного синдрому діти потребують фототерапії.
  • Середній ступінь. Включає клінічні та лабораторні прояви ГБН. Діти потребують безперервної фототерапії, у деяких випадках - операції замінного переливання крові.
  • Тяжкий ступінь. Наявність виражених клінічних проявів із порушенням роботи органів та систем. Виражені лабораторні зміни, при яких діти потребують інтенсивного лікування та операції замінного переливання крові.

Ускладнення гемолітичної хвороби

Найгрізнішим ускладненням гемолітичної хвороби новонароджених вважається білірубінова енцефалопатія (ядерна жовтяниця). Вона виникає через отруйний вплив непрямого білірубіну на сіру речовину головного мозку (базальні ядра). Дані структури мозку відповідають за рухову активність, координацію рухів та мотивацію у людській поведінці. Існує 4 фази ядерної жовтяниці:

  • Перша фаза – білірубінова інтоксикація. Виявляється у перші дні життя. Жінка може звернути увагу, що дитина стала млявою: погано смокче груди, відмовляється від їжі, зригує, плаче не так емоційно, як раніше. Можна помітити знижений тонус м'язів, можливі напади апное (зупинки дихання на короткий проміжок часу).
  • Друга фаза – спастична. З'являється на 3-4 добу захворювання. Дитина займає вимушене становище - поза "лігового собаки". Голова дитини закинута за рахунок ригідності (скованості) потиличних м'язів, є виражена напруга м'язів кінцівок, кисті міцно стиснуті в кулак, можуть з'явитися судоми, пронизливий "мозковий" крик (відсутні емоції, крик не гучний, різкий), дитя. Поразка мозку цього стадії носить незворотний характер.

Поза "лігового собаки"

  • Третя фаза - уявного благополуччя. З'являється на 2-3 місяці захворювання. Триває кілька тижнів. Клінічні прояви стають менш вираженими, жовтяниця зменшується. У батьків складається враження, що дитина одужує.
  • Четверта фаза – період формування клінічних проявів. З'являється на 3-5 місяці життя/захворювання. З'являються грубі неврологічні порушення: паралічі, парези (зниження сили м'язів), зниження слуху, відставання у розвитку тощо.

Діагностика гемолітичної хвороби

Діагноз ГБН може бути запідозрений ще внутрішньоутробно: на підставі анамнезу, даних УЗД та лабораторних даних.

Жінки, що мають резус-негативний фактор під час вагітності повинні здавати аналіз крові на визначення титрів антитіл (титр анти-D антитіл) у динаміці: при постановці на облік у жіночу консультацію та протягом вагітності не менше трьох разів. Зростання даного титру може говорити, що у плода вже розвивається гемолітична хвороба.

Неінвазивним методом діагностики гемолітичної хвороби є УЗД плода. При цьому дослідженні вже внутрішньоутробно можна запідозрити набряклу форму ГБН.

УЗД плоду

При оцінці кровотоку середньої мозкової артерії під час проведення допплерометрії також можна запідозрити дане захворювання: при анемії швидкість кровотоку в середній мозковій артерії буде вищою за норму.

Відразу після народження дітям з групи ризику розвитку гемолітичної хвороби показано визначення групи крові та концентрації загального білірубіну в пуповинній крові. Діти, які не співпали за групою крові або резус-приладдя з матір'ю, протягом першої доби життя кілька разів оглядаються медичним персоналом. У дітей з ГБН рівень білірубіну наступні 72 години після народження інтенсивно наростає, погодинний приріст становить від 0,85 до 3,4 мкмоль/л.

У палаті спільного перебування мама може сама звернути увагу на жовтяничність шкірних покривів, видимих ​​слизових оболонок і склер у першу добу, а іноді й години життя, жовтяниця буде прогресувати. Також можна помітити блідість шкіри та слизових.

При підозрі на ГБН неонатолог проводить цілу низку лабораторних досліджень, щоб підтвердити захворювання та визначити його форму:

  • Загальний аналіз крові. Можна побачити анемію (зниження кількості еритроцитів), ретикулоцитоз (збільшення кількості клітин-попередників еритроцитів), зміну форми еритроцитів.
  • Біохімічний аналіз крові. Відзначають прогресуюче підвищення рівня непрямого білірубіну, зниження рівня альбумінів тощо.
  • Серологічні випробування (проби Кумбса). Пряма проба Кумбса (прямий антиглобуліновий тест) – визначення антитіл, що прикріплені до поверхні еритроцитів. Яскраво виражена позитивна проба Кумбса говорить про наявність ГБН за резус-фактором. При груповій несумісності проба Кумбса слабко позитивна першу добу і негативна з 2-3 діб. Непряма проба Кумбса – визначення антитіл до еритроцитів у сироватці крові. Вона є більш чутливою і застосовується в окремих випадках, коли причину руйнування еритроцитів складно визначити.

Гемолітичну хворобу новонароджених необхідно відрізняти від інших захворювань:

  • спадкових гемолітичних анемій;
  • постгеморагічних анемій;
  • неімунної водянки плода;
  • TORCH-інфекцій: токсоплазмозу , цитомегаловірусної інфекції , парвовіруса В19, сифілісу ;
  • обмінних порушень: галазтоземії (надлишку галактози та її метаболітів), гіпотиреозу (нестачі гормонів щитовидної залози), тирозинемії (відсутності ферменту, необхідного для обміну амінокислоти тирозину).

Лікування гемолітичної хвороби

У лікуванні гемолітичної хвороби новонароджених використовують два підходи: консервативний (фототерапія та інфузійна терапія із застосуванням внутрішньовенних імуноглобулінів) та оперативний (операція замінного переливання крові).

Основні критерії вибору тактики лікування: форма гемолітичної хвороби новонароджених, тяжкість анемії, рівень білірубіну та його погодинний приріст.

При набряклій формі ГБН тактика лікаря залежатиме від тяжкості стану дитини. Як правило, дитина з такою формою захворювання потребує стабілізації загального стану (проведення штучної вентиляції легень, корекції метаболічних порушень і т. д.) з подальшим проведенням операції замінного переливання крові.

Найефективнішим і найбезпечнішим методом лікування ГБН є фототерапія. Цей метод заснований на лікувальному вплив ультрафіолетових променів з довжиною хвилі 450-500 нм. Уф-промені проникають через шкіру дитини та сприяють утворенню нетоксичної водорозчинної форми білірубіну, яка потім виводиться з організму з фізіологічними відправленнями. Це знижує рівень білірубіну в крові дитини та захищає організм від його токсичного впливу.

З перших годин встановлення діагнозу фототерапія повинна проводитися в безперервному режимі. При цьому джерело світла має знаходитися від дитини на відстані не більше 50 см. Під час процедури шкіра новонародженого повинна бути максимально відкритою: бажано залишати дитину в одному підгузку, а очі закривати окулярами світлонепроникними.

Фототерапія

При інтенсивній фототерапії втрати рідини з новонародженого збільшуються на 20 %. Заповнити рідину можна за допомогою інфузійної терапії (внутрішньовенного введення) або більш частого прикладання до грудей (при недостатньому виробленні молока необхідно допаювати дитину).

Побічні ефекти даного виду лікування:

  • транзиторний дрібноточковий висип на тілі (не вимагає лікування);
  • синдром "бронзової дитини" (фарбування сечі, калу та шкіри в бронзовий колір), який регресує через кілька тижнів.

Введення високих доз внутрішньовенних імуноглобулінів може зменшити руйнування еритроцитів, що знижує кількість операцій замінного переливання крові (ОЗПК). Введення даного препарату можливе протягом перших трьох діб життя з інтервалом о 12 годині.

Операція замінного переливання крові проводиться за важких форм гемолітичної хвороби новонароджених. Вона спрямована на запобігання розвитку білірубінової енцефалопатії шляхом виведення з організму дитини непрямого білірубіну. ОЗПК виконується у відділенні дитячої реанімації або у палаті інтенсивної терапії з дотриманням усіх правил асептики та антисептики.

Обмінне переливання крові проводиться через стерильний катетер, введений у вену пуповини. Суть операції полягає в повільному виведенні крові з організму новонародженого з наступним поперемінним заміщенням еритроцитарною масою і плазмою донора в рівній кількості.

Операція замінного переливання крові

При проведенні ОЗПК можливий розвиток ускладнень: гематологічних, інфекційних, метаболічних, системних та ускладнень з боку серцево-судинної системи.

Прогноз. Профілактика

Профілактика даного захворювання може бути специфічною та неспецифічною.

Неспецифічна профілактика: планування сім'ї, індивідуальний підбір компонентів крові при трансфузіях (переливаннях компонентів крові), що передують вагітності, УЗ-скринінг під час вагітності, а також запобігання абортам.

Специфічна профілактика полягає у введенні імуноглобулінів людини антирезусом Rh0(D) жінкам з резус-позитивною дитиною. Ця процедура виконується вагітним терміном 28-30 тижнів й у перші 72 години після розродження. Імуноглобулін швидко покриває резус-позитивні еритроцити плода, які потрапили в кровотік матері, після цього вони вже не розпізнаються імунною системою матері як чужорідні та не викликають утворення антитіл. Таке лікування, як правило, запобігає розвитку гемолітичної хвороби новонароджених.

Прогноз. Понад 90% дітей, які отримали своєчасне лікування, згодом не мають неврологічних порушень.