Фенілкетонурія - симптоми та лікування

Фенілкетонурія (ФКУ) - генетичне захворювання, в основі якого лежить вроджене порушення метаболізму амінокислот, що характеризується підвищеним вмістом фенілаланіну в крові. Це аутосомно-рецесивна патологія, тобто дитина може успадкувати це захворювання тільки в тому випадку, якщо обидва батьки є носіями дефектної версії гена.

Аутосомно-рецесивне успадкування

ФКУ пов'язана з дефектом у гені PAH (Phenylalanine hydroxylase gene). Цей ген бере участь в утворенні фенілаланін-гідроксилази - печінкового ферменту, відповідального за розщеплення фенілаланіну. Через дефект гена кількість цього ферменту знижується, а рівень фенілаланіну в організмі збільшується, що спричиняє такі важкі і незворотні наслідки, як розумова відсталість глибокого ступеня та епілептичні напади, що погано відповідають на стандартну антиконвульсантну терапію. Н ітаясь позбавляється від надлишку фенілаланіну та його метаболітів ( фенілпіровиноградної та фенілоцтової кислоти), виводить їх в організм із сечею.

Поширеність фенілкетонурії

Поширеність фенілкетонурії широко варіюється в усьому світі. У Європі частота народження даного захворювання становить 1 випадок на 10 000 живонароджених дітей, але для деяких районів вона значно вища, що пов'язано з великою кількістю близькоспоріднених шлюбів. Наприклад, у Туреччині фенілкетонурія виявляється приблизно в одного з 4000 живонароджених дітей. У Фінляндії, за даними статистики, зареєстровано найнижчу частоту ФКУ серед Європейських країн: 1 випадок на 100 000 дітей. Що стосується нашої країни, усереднений показник поширеності даного захворювання – 1 випадок на 7000 живонароджених дітей.

Фактори ризику фенілкетонурії

Основним фактором ризику фенілкетонурії є наявність у обох батьків дефекту в гені PAH (Phenylalanine hydroxylase gene). Захворювання розвивається, якщо обидва батьки передають дитині копію пошкодженого гена.

Іншим фактором розвитку фенілкетонурії можна назвати етнічну приналежність дитини. Вважається, що в афроамериканців це захворювання зустрічається рідше, ніж в інших етнічних груп.

Симптоми фенілкетонурії

Як проявляється фенілкетонурія у новонароджених

У новонароджених з фенілкетонурією симптоми спочатку відсутні і розвиваються повільно, протягом декількох місяців, що пов'язано з поступовим накопиченням в організмі фенілаланіну. Виявити захворювання можна лише за допомогою неонатального скринінгу.

Чим довше дитина з фенілкетонурією не отримує специфічного лікування, тим швидше розвивається розумова відсталість та незворотні порушення розвитку. Крім того, для дітей з фенілкетонурією характерні такі ознаки:

  • специфічний неприємний запах з рота, від шкіри або сечі, який можна порівняти із затхлим "мишачим" запахом;
  • напади нудоти та блювання;
  • світлочутливість;
  • неврологічні порушення, які нерідко можуть містити епілепсію (50%);
  • екстрапірамідні порушення (паркінсонізм - неврологічний синдром, який характеризується тремором у стані спокою, м'язовою ригідністю та загальною уповільненістю рухів);
  • порушення зору: косоокість , атрофія зорового нерва , зниження гостроти зору;
  • шкірні висипання на кшталт екземи, локалізуються будь-яких ділянках тіла;
  • світла шкіра та блакитні очі (через неможливість фенілаланіну перетворюватися на меланін);
  • мікроцефалія (зменшення розмірів черепа та головного мозку при нормальних розмірах інших частин тіла);

Мікроцефалія

  • гіперактивність: занепокоєння, неконтрольовані спалахи гніву, неможливість зосередитись на виконуваних завданнях, спонтанне зниження концентрації;
  • інтелектуальна недієздатність: від легкої недостатності інтелекту до ідіотії та імбецильності;
  • проблеми у поведінковій, емоційній та соціальній сферах: труднощі навчання в освітніх установах, зниження мотивації під час виконання робочих завдань, зниження соціальних комунікацій, дратівливість, перепади настрою, соціальна ізоляція;
  • психічні розлади: депресії , генералізовані тривоги, шизофренія , біполярний розлад.

У дітей, народжених від матерів з фенілкетонурією та неконтрольованим рівнем фенілаланіну в крові, ризик розумової відсталості значно вищий , оскільки вони піддаються впливу дуже високих та токсичних рівнів фенілаланіну ще до народження. Такі діти можуть мати низьку вагу при народженні, що викликає проблеми збільшення маси та фізичного розвитку в майбутньому. Крім того, розумово вони розвиваються значно повільніше, ніж їхні здорові однолітки. Іншими характерними ознаками є різні вади серцево-судинної системи (зошит Фалло, коарктація аорти, дефект міжшлуночкової перегородки, дефект міжпередсердної перегородки) та поведінкові проблеми, пов'язані в майбутньому з порушенням соціальної адаптації.

Патогенез фенілкетонурії

Фенілкетонурія як самостійне захворювання було відкрито норвезьким лікарем Іваром Асб'єрном Феллінгом ще в 1934 році. Незважаючи на це, питання про патогенез тривалий час залишалося відкритим.

Фенілаланін - це незамінна амінокислота, яка бере участь у синтезі білків. Незамінна вона тому, що організм не може самостійно її синтезувати, фенілаланін можна отримати виключно з їжі (м'ясних та рибних продуктів, сиру, сиру, яєць, горіхів, хлібобулочних виробів, круп) або за допомогою протеолізу – процесу гідролізу білків за допомогою ферментів-протеаз.

Основний метаболічний шлях фенілаланіну включає його перетворення до тирозину під дією ферменту фенілаланін-гідроксилази, який виявляється у печінці та нирках. Тирозин – це амінокислота, яка бере участь у освіті таких важливих сполук, як нейромедіатори (дофамін, адреналін та норадреналін) та пігмент меланін. Нейромедіатори передають електричні імпульси між нервовими клітинами (нейронами) та від нейронів до інших клітин (наприклад, м'язових або залізистих), що має важливу роль у когнітивній діяльності. Пігмент меланін захищає організм людини від впливу ультрафіолетових променів.

У пацієнтів, які страждають на фенілкетонурію, через дефект гена та нестачу ферменту фенілаланін-гідроксилази відбувається збільшення в плазмі крові концентрації фенілаланіну (більше 1200 мкмоль/л при нормі 0-120 мкмоль/л ) та його метаболітів. Одночасно з цимзнижується рівень тирозину та його похідних (дофаміну, адреналіну, норадреналіну та меланіну). Такий стан має виражену нейротоксичну дію на структури мозку. Якщо пацієнт з фенілкетонурією не отримує або не дотримується лікування, то у нього відзначаються пошкодження мозолистого тіла, смугастого тіла, зміни кори та гіпомієлінізація (зниження вмісту мієліну, що утворює оболонку нервових волокон, у різних структурах оболонок мозку). Ці зміни можуть призвести до зниження інтелектуального розвитку та нейродегенерації – прогресуючої загибелі нервових клітин. Тому пацієнти з фенілкетонурією більш сприйнятливі до порушень, пов'язаних із дефіцитом дофаміну в головному мозку, таким як паркінсонізм.

Дефіцит фенілаланін-гідроксилази

Хоча патофізіологічні механізми пошкодження головного мозку у пацієнтів з фенілкетонурією ще не зовсім зрозумілі, існує безліч свідчень метаболічних змін, які включають:

  • дефіцит біоенергетики (порушення процесів перетворення енергії в організмі людини);
  • окисний стрес;
  • порушення метаболізму ліпідів та білків;
  • порушення оптимального рівня кальцію та синтезу нейромедіаторів у головному мозку.

Окислювальний стрес - це пошкодження клітин активними формами кисню, які є молекулами з підвищеною реактивністю через наявність неспареного електрона на зовнішньому електронному рівні. Активні форми кисню утворюються в клітинах постійно, але в нормі їхній рівень настільки низький, що організм самостійно їх нейтралізує за допомогою антиоксидантної системи. Окислювальний стрес відбувається у тому випадку, коли активних форм кисню утворюється дуже багато і антиоксиданти що неспроможні повністю їх инактивировать. Такий дисбаланс може спричинити окисне ушкодження білків, ліпідів або ДНК.

Окислювальний стрес

У ході досліджень окисного пошкодження макромолекул у пацієнтів з фенілкетонурією вдалося встановити, що збільшення концентрації фенілаланіну в сироватці крові (гіперфенілаланінемія) спричиняє зниження антиоксидантону захисту, що і призводить до окисного стресу.

Тканини мозку особливо вразливі для окисного стресу через високе споживання кисню, високі концентрації заліза в тканинах, низький рівень антиоксидантного захисту, що сприяє надмірному синтезу перекису водню (однієї з форм активного кисню).

Класифікація та стадії розвитку фенілкетонурії

Відповідно до Європейської класифікації, розрізняють кілька варіантів перебігу цього захворювання.

  • Класична фенілкетонурія характеризується повним або практично повним дефіцитом фенілаланін-гідроксилази в печінці. Супроводжується дієтичною переносимістю фенілаланіну < 250-350 мг/день та концентрацією фенілаланіну в крові при нормальній дієті понад 1200 мкмоль/л. За відсутності своєчасної діагностики перші клінічні ознаки захворювання відзначаються вже на першому році життя дитини: батьки скаржаться на загальну млявість, часті занепокоєння, відрижки при годівлі, прояви атопічного дерматиту. Під час огляду дитини відзначається м'язова гіпотонія, затримка нервово-психічного розвитку, у деяких випадках – мікроцефалія. Відмінною особливістю є епілептичні напади, що погано піддаються купірування стандартними схемами антиконвульсантної терапії.
  • Помірна фенілкетонурія характеризується низькою залишковою ферментативною активністю (низькою здатністю наявних ферментів брати участь у розщепленні фенілаланіну та його перетворенні на тирозин), переносимістю фенілаланіну від 350 до 400 мг/день та концентрацією фенілаланіну в крові 600-12. Дана форма відрізняється від класичної фенілкетонурії пізнішою маніфестацією (частіше - перший-другий рік життя) і повільнішим прогресуванням клінічних ознак за відсутності лікування.
  • Легка гіперфенілаланінемія. Рівень фенілаланіну в плазмі становить менше 600 мкмоль/л при звичайній дієті. При даній формі у дітей клінічні ознаки захворювання відсутні або незначні. Незважаючи на це, такі діти вимагають особливого контролю вмісту фенілаланіну в крові та безперервної оцінки нервово-психічного розвитку.

Ускладнення фенілкетонурії

Найгрізнішим ускладненням фенілкетонурії є прогресуюча розумова відсталість за відсутності лікування. Однак це захворювання асоціюється також із низкою інших патологій, що впливають на життя та здоров'я пацієнта.

Доведено, що рівень депресії серед дорослих з фенілкетонурією значно вищий і становить близько 18%. Вони відзначається різке зниження продуктивності, порушення сну, виражена стомлюваність і натомість звичної діяльності, пригнічений настрій, втрата інтересу до життя і звичним справам, порушення апетиту, думки про самогубство.

Також у дорослих пацієнтів з фенілкетонурією дуже висока поширеність неврологічних симптомів: тремор рук (присутня у третини пацієнтів), генералізована дистонія (неритмічні повільні насильницькі рухи в різних частинах тіла, які супроводжуються своєрідною зміною м'язового тонусу), затримка когнітивного дієтотерапії), паркінсонізм.

Довічна дієтотерапія асоційована з порушенням зростання, зниженням мінеральної щільності кісток та дефіцитом поживних речовин, що потребує постійного контролю у профільних фахівців.

Діагностика фенілкетонурії

Першим ефективним тестом визначення у пацієнта гіперфенілаланінемії був бактеріальний аналіз інгібування, розроблений американським мікробіологом Робертом Гатрі в 1963 році. Цей тест заснований на потребах фенілаланіну для зростання культури грампозитивної бактерії Bacillus subtilis. Даний тест був дуже зручний для масового скринінгу, тому пляма засохлої крові можна було отримати в кабінеті лікаря, використовуючи спеціальний фільтрувальний папір, а потім відправити поштою в конверті в необхідну лабораторію.

Розвиток медицини спричинив створення тандемної мас-спектрометрії для швидкого визначення концентрацій амінокислот у невеликих обсягах крові або плазми. Даний метод дає нижчу частоту хибнопозитивних результатів, вимірюючи рівні фенілаланіну та тирозину в досліджуваних зразках.

Основним методом ранньої діагностики фенілкетонурії у всіх країнах світу прийнято вважати неонатальний скринінг, який проводиться в строго декретовані терміни для забезпечення своєчасного початку лікування.

У нашій країні проводиться масове обстеження новонароджених дітей на 5 спадкових захворювань, одним із яких є ФКУ. Неонатальний скринінг проводиться на четверту добу життя у доношеної дитини та на сьому добу у недоношеної дитини. У паспорті новонародженого та її історії хвороби ставиться позначка проведення.

Для неонатального скринінгу медичним персоналом за допомогою скарифікатора здійснюється забір крові з п'яти новонародженого через 3 години після годування. Отримані зразки крові поміщаються на спеціальні паперові фільтрувальні тест-бланки і відправляються в лабораторію.

Неонатальний скринінг

Варто зазначити, що у деяких дітей, особливо у народжених раніше терміну, може спостерігатися незрілість ферментних систем, що беруть участь у метаболізмі амінокислот. Це призводить до короткочасного підвищення фенілаланіну та позитивного результату при скринінгу. Близько 2 % усіх випадків підвищеного рівня фенілаланіну в крові, виявленого при скринінгу новонароджених, пов'язані з порушенням метаболізму коферменту BH4, який бере участь у перетворенні фенілаланіну. Це наголошує на важливості проведення диференціальної діагностики при всіх виявлених рівнях гіперфенілаланінемії. Фенілкеторурію необхідно диференціювати з такими захворюваннями, як транзиторна гіперфенілаланінемія недоношених, спадкова доброякісна гіперфенілаланінемія, тирозинемія, галактоземія. 

Генотипування не є необхідним методом для діагностики фенілкетонурії, але допомагає спеціалістам визначати ступінь дисфункції білка, залишкову активність фенілаланін-гідроксилази , і, отже, метаболічний фенотип, на підставі якого надалі будуватиметься тактика лікування.

Лікування фенілкетонурії

У 1990 р. дослідник Smith та його колеги у своїй роботі довели, що відстрочка старту лікування фенілкетонурії на кожні чотири тижні призводить до падіння показника коефіцієнта інтелекту (IQ) приблизно на 4 бали.

Останнє Європейське керівництво з фенілкетонурії акцентує увагу на тому, що лікування захворювання слід розпочинати до досягнення віку 10 днів, що для багатьох країн вимагатиме зміни термінів проведення неонатальних скринінгів та асоційованих з ним процедур. У нашій країні терміни проведення неонатального скринінгу відповідають рекомендаціям Європейського керівництва з ФКУ (4 доба життя у доношених новонароджених та 7 доба життя у недоношених).

Тактика контролю фенілкетонурії визначається насамперед рівнем фенілаланіну в крові пацієнта. Серед фахівців існує одностайна думка, що рівень фенілаланіну більше 600 мкмоль/л є прямим показанням до негайного лікування. Крім нейропедіатра Роси Гассіо Субіракс та її співавторів, ніхто не описував великих досліджень з вивчення необхідності лікування пацієнтів при рівні фенілаланіну менше 360 мкмоль/л. підвищення рівня фенілаланіну.

Контроль рівня фенілаланіну в крові

Думка медичної спільноти щодо початку лікування пацієнтів з концентраціями фенілаланіну 360-600 мкмоль/л є досить суперечливою. Costello та співавтори проводили дослідження, в якому пацієнти були поділені на три групи:

  • 1 група – концентрація фенілаланіну < 400 мкмоль/л;
  • 2 група – концентрація фенілаланіну 400-500 мкмоль/л;
  • 3 група – концентрація фенілаланіну > 500 мкмоль/л.

Дослідники виявили тенденцію до зниження IQ у осіб з вищим рівнем фенілаланіну та рекомендували лікування, яке забезпечило б підтримку рівня фенілаланіну в крові < 400 мкмоль/л протягом усього періоду дитинства.

Згідно з Російськими Федеральними клінічними рекомендаціями, при концентраціях фенілаланіну понад 360 мкмоль/л пацієнту призначається лікування.

Дієта при фенілкетонурії

На сьогоднішній день основним доведеним методом лікування фенілкетонурії вважається дієтотерапія, яка ґрунтується на трьох підходах:

  • Обмеження природного білка з використанням індивідуальної толерантності до фенілаланіну.
  • Використання добавок L-амінокислот (що не містять фенілаланін) для перекриття фізіологічних потреб у мікроелементах.
  • Вживання їжі з низьким вмістом білка задоволення фізіологічних потреб пацієнта в енергії.

Загальне споживання білка має забезпечувати безпечні рівні потреб даного макронутрієнта з додатковою дотацією 40% L-амінокислот (20% L-амінокислот необхідні для компенсації потреб у незамінній амінокислоті та ще 20% L-амінокислот використовуються для контролю фенілаланіну в крові).

При введенні неадекватних доз L-амінокислот вони обмежують синтез білка. Білковий обмін, який у нормі складається з процесів анаболізму (синтезу) та катаболізму (розпаду) білків, зміщується у бік катаболізму. При цьому процесі фенілаланін залишається невикористаним для синтезу білка, і його концентрація у крові зростатиме.

При фенілкетонурії необхідно уникати продуктів, багатих білком (м'ясо, риба, яйця, звичайний хліб, більшість сирів, горіхи та насіння), а також продуктів, що містять аспартам (підсолоджувач, який використовується при виготовленні деяких газованих виробів та цукерок). Їжа з низьким вмістом білка при дієтотерапії даного захворювання повинна містити 50 мг фенілаланіну на 100 г сухого продукту. Фрукти та овочі, що містять менше 75 мг фенілаланіну на 100 г харчового продукту, також можуть бути включені до раціону. При вживанні таких овочів, як картопля, броколі, цвітна капуста, брюссельська капуста, потрібно враховувати, що навіть їх невелика кількість у раціоні забезпечує організм 50 мг фенілаланіну, тому їхнє споживання не повинно бути безконтрольним. Для зручності батьків та дитини слід користуватися «харчовим світлофором»,

Коли дитина маленька, дотримання дієти не є проблемою для сім'ї, оскільки батьки контролюють споживання продуктів. У дитячому віці пропонується використовувати спеціалізовані суміші без добавок фенілаланіну, які доповнюються або грудним молоком, або стандартною сім'єю для перекриття добової потреби у фенілаланіні.

Діти старшого віку продовжують не тільки пити спеціальний безфенілаланіновий продукт, який здатний забезпечити потреби в білках та калоріях, але й отримують додаткову кількість дозволених продуктів (овочі та фрукти, мед, тваринні та рослинні олії, зефір, пастила, варення), необхідних для створення харчової різноманітності.

У міру дорослішання дитини дотримання дієти стає все важчим, так як діти з фенілкетонурією, на відміну від своїх однолітків, значно обмежені у виборі продуктів, що часто призводить до стрибків концентрації фенілаланіну у підлітків. повертаються до колишнього режиму харчування.

Прогноз. Профілактика

Хороший прогноз для інтелекту можливий у тому випадку, коли пацієнти з першого місяця життя отримують дієту зі зниженим вмістом фенілаланіну. Існує пропорційний зв'язок між гіперфенілаланінемією та IQ у пацієнтів з фенілкетонурією, де при підвищенні даної амінокислоти на кожні 100 мкмоль/л відбувається зниження IQ на 1,3-4,1 пункти.

Якщо пацієнти з фенілкетонурією отримують та дотримуються лікування з самого раннього віку, то їх якість та тривалість життя нічим не відрізняється від їх здорових однолітків.

Пацієнти, які не отримують або не дотримуються лікування, часто мають інвалідність та низький рівень якості життя. Крім того, недотримання дієти та відсутність контролю фенілаланіну в організмі часто призводить до зниження продуктивності та уваги, порушення поведінки (особливо при рівні амінокислоти понад 360 мкмоль/л).

Адекватне спостереження за концентрацією фенілаланіну в межах допустимих показників є досить ефективним у профілактиці більшості порушень центральної нервової системи. Більшість людей демонструють нормальний загальний розвиток, легко справляються з освітніми стандартами, ведуть самостійне життя та отримують роботу, будучи дорослими.

При дотриманні пацієнтом режимів дієти та додаткової дотації мінеральних речовин не відзначається збільшення ризику таких ускладнень, як остеопороз або часті переломи за відсутності інших захворювань кістково-м'язової системи та сполучної тканини.

Профілактика фенілкетонурії

Якщо у майбутніх батьків або їхніх близьких родичів виявлено фенілкетонурію, то при плануванні вагітності рекомендується проконсультуватися з генетиком та пройти обстеження. Так можна визначити ризик народження дитини з фенілкетонурією.

Щоб запобігти вродженим порушенням у дитини, жінкам з фенілкетонурією під час вагітності слід дотримуватися дієти з низьким вмістом фенілаланіну.