Болезнь Фабрі - симптоми та лікування

Хвороба Фабрі (хвороба Андерсона – Фабрі) – це рідкісне генетичне захворювання, пов'язане з накопиченням в організмі жирової речовини, відомої як глоботріаозілцерамід (Gb-3, GL-3, церамідтригексозид). Болезнь характеризується виникненням новоутворень шкіри, біль у кінцівках, поганого зору, ниркової недостатності та захворювання серця.

Шкірні прояви хвороби Фабрі

Причиною хвороби Фабрі є мутація у гені GLA, локалізованому на короткому плечі Х-хромосоми (Хq22). Мутація спричиняє зниження ферменту альфа-галактозидази А, який відповідає за руйнування глоботріаозилцераміду.

Gb-3 відноситься до класу сфінголіпідів - жирів, які містяться в оболонці (мембрані) клітин та захищають клітинну поверхню. У нормі вони розщеплюються і виводяться з клітин завдяки ферменту альфа-галактозидази А, але при дефіциті ферменту Gb3 накопичується в клітинах, починає впливати на їх нормальну роботу і викликає прогресуюче пошкодження організму, яке супроводжується різноманітними клінічними симптомами. Захворювання входить до групи сфінголіпідозів, а сфінголіпідози відносяться до групи лізосомальних хвороб накопичення, які є рідкісними спадковими порушеннями обміну речовин.

Поширеність хвороби Фабрі становить від 1 на 40 000 до 1 на 120 000 новонароджених. Різниця в даних пояснюється труднощами постановки діагнозу та різною частотою в популяціях.

Болезнь названа на честь дерматовенеролога Джона Фабрі (J. Fabri), який у 1898 році вперше описав випадок вузликової пурпури та альбумінурією, що послідувала за нею у тринадцятирічного хлопчика.

Симптоми хвороби Фабрі

Основні діагностичні критерії:

  • пекучі болі в дистальних відділах кінцівок (ступнях та кистях);
  • характерні шкірні прояви;
  • катаракта ;
  • кератопатія;
  • накопичення тригексозилцераміду у різних тканинах;
  • зниження активності ферменту альфа-галактозидази А у плазмі крові, лейкоцитах, сльозовій рідині та культурі фібробластів.

Симптоми хвороби Фабрі

Перші ознаки захворювання - постійні нейропатичні болі, різкі епізоди акропарестезій (поколювання і відчуття оніміння в ступнях і кистях), непереносимість високих і низьких температур і почуття млявості - виявляються ще в ранньому шкільному віці.

Хворі чоловіки характеризуються специфічною зовнішністю: виступаючі супраорбітальні дуги і лобові холмики, прогнання (висування вперед верхньої челюсті), пухкі губи і перенісся.

Детальна характеристика клінічних симптомів

Типовими для цього захворювання є болючі напади акропарестезії. Хворий при цьому відчуває печіння, поколювання, дискомфорт у ступнях та кистях, що виникають при невеликому больовому подразненні. Тяжкість таких нападів з роками значно зростає, напади трапляються частіше і стають довшими. Іноді напади такого болю тривають по кілька днів, супроводжуються субфебрилітетом (підвищенням температури тіла в межах від 37,1 до 38,0 °С), ознаками запалення з аналізу крові. Для хвороби Андерсона-Фабрі характерно наявність больових кризів - періодичне інтенсивне наростання больових симптомів та його поширення проксимальні відділи кінцівок та тулуб. Спровокувати погіршення стану можуть стресові стани, перегрів, переохолодження, зміни атмосферного тиску, фізичне навантаження, втома.

Ангіокератома є типовим ураженням судин при хворобі Фабрі. Вона є плямами вишневого кольору, злегка підняті над поверхнею шкіри, безболісні. Складається з конгломерату декількох розширених судин, покритих поверхневими шарами шкіри. Локалізується на пальцях верхніх та нижніх кінцівок, області навколо губ, у районі геніталій, ануса, області навколо пупка, на колінах. Не змінює кольори під час тиску. З роками зростає їх кількість та розмір. Ангіокератома зазвичай маніфестує у ранньому віці та прогресує з часом.

Ангіокератома

Можливий розвиток ангіектазій ( розширення просвіту кровоносної судини) на слизових оболонках порожнини рота та очей.

До офтальмологічних симптомів відносять збільшення діаметра та звивистий перебіг судин сітківки та кон'юнктиви, помутніння рогівки. При огляді хворих за допомогою щілинної лампи іноді візуалізуються світлі вихреподібні відкладення субстрату в рогівці, розвивається лійкоподібна кератопатія (патологія рогівки, що провокує зниження її прозорості та порушення зору). У початкових стадіях захворювання гострота зору залишається незмінною, але з часом розвивається значне помутніння рогівки, що може призвести до сліпоти. Поразка зорового нерва відбувається рідко, але несе у собі важкі наслідки.

Звивистий перебіг судин сітківки та воронкоподібна кератопатія

У пацієнтів з хворобою Андерсона - Фабрі спостерігається порушення потовиділення на кшталт гіпогідрозу (зниженого потовиділення), а іноді й ангідрозу (відсутності потовиділення). Це може призводити до непереносимості високих температур, явища перегріву організму.

Багато хворих, особливо чоловіки, скаржаться на погану переносимість фізичних навантажень та стомлюваність, що пов'язано зі швидким перегрівом та посиленням інтенсивності парестезій.

З віком у патологічний процес залучається серцево-судинна система. Скупчення сфінголіпідів у м'язових клітинах серця та ендотелії (внутрішньому шарі) судин порушує їх функції та призводить до розвитку фіброзу (розростання сполучної тканини). Виявляється це почуттям задишки, болями за грудиною, аритміями , тахікардією , гіпертрофією лівого шлуночка, що виявляється за УЗД, МРТ та ЕКГ. Залучення серцево-судинної системи є найбільш несприятливим розвитком хвороби.

Поражение почек выявляется у всех гемизигот (мужчин, имеющих единственную мутантную Х-хромосому). Прогрессирует ХПН, которая на начальных стадиях имеет скрытое течение, нет повышения артериального давления, выявляется нормальный или слегка повышенный уровень креатинина в сыворотке крови, небольшая протеинурия (белок в мочи). Со временем почечная недостаточность достигает терминальной стадии, возникает тяжёлая уремия (тяжёлое самоотравление организма, обусловленное почечной недостаточностью), артериальная гипертензия.

Одними з найявніших проявів захворювання є неврологічні порушення. Хворі скаржаться на напади запаморочення, головний біль, втрату свідомості. Через накопичення сфінголіпідів у лізосомах нервових клітин та ендотелії судин виникають ішемічні стани головного мозку, внаслідок чого у хворих трапляються транзиторні ішемічні атаки, ішемічні та геморагічні інсульти. Найчастіше ішемічний інсульт у молодому віці є єдиним проявом захворювання, особливо у жінок-гетерозигот (мають одну нормальну та одну мутантну хромосому) та хворих з атиповим типом захворювання. В результаті ішемічних змін головного мозку хворі стають забудькими, розсіяними, неохайними, страждають на когнітивні функції.

Ішемічний та геморагічний інсульти

Хворі можуть скаржитися на шум, дзвін у вухах, різке зниження гостроти слуху, що доходить до глухоти. Спостерігається нейросенсорна приглухуватість .

Поразка шлунково-кишкового тракту проявляється болем у животі, диспепсією (утрудненим і хворобливим травленням), діареєю, метеоризмом, запорами. У більшості хворих епізоди діареї змінюються запорами, розвивається геморой. Іноді виникають шлунково-кишкові кровотечі.

У частини пацієнтів спостерігається легка залізодефіцитна анемія , яка не потребує корекції. У чоловіків відзначається відставання фізичного та статевого розвитку.

Найчастіше пацієнтам із хворобою Андерсона - Фабрі ставлять діагноз "ревматична лихоманка", що пов'язане з епізодами субфебрилітету та пошкодженням кісткової системи. Кісткові порушення проявляються залученням до патологічного процесу дистальних міжфалангових суглобів, зниженням мінеральної щільності хребців та асептичними некрозами головок стегнової та таранної кісток.

При тяжкому перебігу захворювання, болісних парестезіях порушується психо-емоційна сфера людини, що призводить до депресивних та тривожних станів. У деяких випадках при інтенсивних проявах хвороби пацієнти мають схильність до суїциду.

Патогенез хвороби Фабрі

Хвороба Фабрі успадковується за Х-зчепленим рецесивним типом успадкування з повною пенетрантністю (коли мутантний ген виявляє свою дію у кожної особи) та різною експресивністю у чоловіків (гемізигот). Хоча деякі автори припускають Х-зчеплений домінантний тип із неповною пенетрантністю (ген проявляється не у всіх особин). Тип успадкування нині є темою дискусії у фахівців.

Мутантний ген у Х-хромосомі

У чоловіків-гемізигот захворювання протікає з більш вираженими симптомами, як і у жінок-гомозигот (що мають дві мутантні Х-хромосоми). У жінок-гетерозигот (з однією мутантною Х-хромосомою) найчастіше виявляється атипова форма хвороби, або вони виявляються здоровими.

Как уже было отмечено, заболевание вызывается мутацией в гене GLA, локализованном в коротком плече Х-хромосомы (Хq22). Этот ген кодирует синтез фермента альфа-галактозидазы А, ответственного за расщепление сфинголипида глоботриаозилцерамида (Gb-3). Gb-3 в своей структуре несёт терминальный остаток альфа-галактозила, для отщепления которого требуется фермент альфа-галактозидаза А. При дефекте гена, кодирующего этот фермент, происходит нарушение процесса расщепления, что сопровождается отложением гликосфинголипидов с терминальным α-галактозил остатком в клетках.

Нормальний процес розщеплення Gb-3 та патологія

Сфінголіпіди – це ліпіди, похідні аліфатичних аміноспиртів. Коли їх розщеплення порушується, відбувається накопичення церамидтригексозида в лизосомах клітин. Надлишок субстрату в клітинах значно порушує їх життєдіяльність, що призводить до зміни функцій та клінічних проявів захворювання, порушується нервова передача та зв'язок між клітинами.

Нагромаджуючись у судинній стінці, нирках та міокарді сфінголіпіди запускають процеси фіброгенезу (утворення своєрідної рубцевої тканини), результатом яких є органна недостатність. При накопиченні субстрату в ендотеліальній тканині судин відбувається їхнє звуження, спостерігається порушення мікроциркуляції, гіпоксія тканин. Це основний механізм розвитку ішемічних розладів.

Накопичення сфінголіпіду в нервових клітинах призводить до їх структурних порушень: збільшення кількості кальцієвих каналів, утворення патологічних ноцицептивних зв'язків, підвищення збудливості шляхів больової чутливості та розвитку типової симптоматики.

Розвиток гіпогідрозу, як і ангідрозу, пов'язаний з депонуванням сфінголіпідів у клітинах потових залоз, порушеною іннервацією та зменшеним кровопостачанням шкіри.

Накопичення тригексозилцераміду в міокарді викликає розвиток прогресуючої гіпертрофічної кардіоміопатії , а за наявності звуження коронарних судин це призводить до ішемічним кардіальним симптомам, гострому коронарному синдрому та розвитку серцевої недостатності  .

Гіпертрофічна кардіоміопатія

Передбачається, що посилення болю при фізичних навантаженнях пов'язане зі спазмом суджених судин, що призводить до погіршення трофіки нервових волокон.

Відкладення субстрату в рогівці призводить до її помутніння, а поразка судин може сприяти погіршенню зору, аж до сліпоти.

Класифікація та стадії розвитку хвороби Фабрі

Виділяють дві основні форми хвороби Фабрі:

  • класичну;
  • атипову.

Класична характеризується ранньою маніфестацією захворювання (у першому десятилітті життя) та наявністю характерних симптомів та ускладнень.

При атиповій формі відбувається ізольоване ураження головного мозку (ранні інсульти), серця та нирок. У цьому випадку захворювання маніфестує в пізнішому віці і становить великі труднощі для діагностики.

Деякі англомовні автори виділяють ще жіночу форму захворювання. Вона має легші прояви, початок у середньому 5-10 років пізніше класичної " чоловічої " форми.

Ускладнення хвороби Фабрі

З боку нервової системи:

  • ішемічні інсульти в молодому віці, які нерідко є причиною смерті.

З боку серцево-судинної системи:

  • ішемічні інфаркти;
  • кардіоміопатії;
  • аритмії ;
  • серцева недостатність, що веде до смерті.

З боку нирок:

  • термінальна (загрожує життю) стадія ниркової недостатності, що потребує трансплантації нирок.

Інші системи:

  • порушення зору та слуху, аж до глухоти;
  • переломи кісток;
  • перегрів організму.

Смерть найчастіше настає від уремії або ішемічних уражень мозку та серця на четвертому десятилітті життя.

Діагностика хвороби Фабрі

Рання діагностика дуже важлива для правильного та своєчасного лікування уражених органів та запобігання ускладненням.

Важливим методом діагностики хвороби Фабрі є оцінка генеалогічного анамнезу пацієнта. При цьому можуть виявитись родичі зі подібними симптомами, які не знають про своє захворювання. Ген, відповідальний за хворобу Андерсона Фабрі, може передаватися через багато поколінь, тому ближні і далекі родичі пацієнта можуть також мати це захворювання. Для визначення ризику спадкування хвороби необхідно зібрати інформацію про здоров'я всіх відомих членів сім'ї.

Як успадковується хвороба Фабрі

Попередній діагноз ставиться за результатами опитування, збору скарг пацієнта та оцінки генеалогічного анамнезу. Для верифікації діагнозу використовують методи виявлення субстратів та ензимів, а також ДНК-діагностику.

  • Вимірювання активності альфа-галактозидази А. При хворобі Фабрі активність цього ферменту у представників чоловічої статі завжди нижче за норму, а у жінок цей показник буває в межах норми або злегка знижений. Матеріалом щодо дослідження можуть бути лейкоцити, плазма крові, сльозна рідина, культура фібробластів.
  • Найточнішим методом діагностики є секвенування ДНК гена GLA. На сьогоднішній день описано понад п'ятсот мутацій цього гена, що призводять до хвороби Фабрі. Використання цієї методики обмежено її вартістю. ДНК-діагностику доцільно застосовувати у жінок, тому що у них визначення активності альфа-галактозидази А не завжди дає достовірний результат, і у родичів хворого, тому що вони можуть бути носіями мутантного гена або мати атипову форму захворювання. Проведення даного аналізу можливе у Центрі молекулярної генетики у Москві.
  • Кількісне визначення глоботріаозілцераміду. Цей метод застосовується для спостереження за станом пацієнтів та оцінки ефективності лікування, а також для визначення форми захворювання (типова, атипова). Матеріалом для дослідження можуть бути плазма або сухі плями крові.
  • У деяких випадках проводиться біопсія нирки для виявлення клітин, що містять лізосоми з характерним субстратом.

Біопсія нирки

Хвороба Фабрі буває дуже важко від більш поширених захворювань, і пацієнти протягом довгих років можуть залишатися без правильного діагнозу. Диференціальна діагностика хвороби Фабрі проводиться зі спадковою геморагічною телеангіектазією, ревматичною лихоманкою, хворобою Фордайса, Шіндлера та іншими спадковими хворобами накопичення.

Лікування хвороби Фабрі

Лікування хвороби Фабрі полягає у заміщенні дефіцитного ферменту за допомогою ферментозамісної терапії. Вона проводиться за допомогою внутрішньовенного вливання препарату. Зазвичай ферментозамісна терапія використовується разом із різними методами лікування конкретних симптомів.

У Росії сьогодні використовуються два препарати для ферментозамісної терапії: "Фабразим" компанії Джензайм та "Реплагал" компанії Шайєр. Ці препарати дуже дорогі. Лікування хворих оплачується із коштів федерального бюджету, оскільки захворювання належить до орфанних (рідкісних). Існує закон про прискорену процедуру дослідження лікарських засобів, призначених для лікування таких хвороб.

Чоловікам початок ферментозамісного лікування рекомендується відразу після встановлення діагнозу. Для усунення болю застосовуються препарати з груп атиконвульсантів, антидепресантів, анальгетиків, нестероїдних протизапальних препаратів та наркотичних аналгетиків. Хворим показано застосування антигіпертензивних препаратів.

При развитии терминальной почечной недостаточности проводят трансплантацию почки. Не рекомендуется, чтобы донорами были родственницы больного. В качестве коррекции тугоухости показано использование слуховых аппаратов.Физическая активность пациентов с болезнью Фабри должна быть ограничена из-за возможного усиления симптомов и перегрева организма.

Ситуации, при которых нецелесообразно назначать ферментозаместительную терапию:

  • беременность и лактация;
  • наличие другого опасного для жизни заболевания, при котором прогноз от применения заместительной терапии не станет лучше;
  • наличие серьёзных осложнений (ишемический инсульт, реанимационные больные).

Прогноз. Профилактика

При належному лікуванні та вчасно розпочатій замісній ферментативній терапії прогноз для хворих сприятливий. За відсутності лікування смерть від серцево-судинних, неврологічних та ниркових ускладнень настає на четвертому десятилітті життя.

Профілактика захворювання полягає у пренатальній або передімплантаційній (при ЕКЗ) діагностиці наявності мутантного гена методом ДНК-діагностики. Крім цього, можливе переривання вагітності за медичними показаннями. Іноді проводиться скринінгове дослідження сухих плям крові з визначенням активності альфа-галактозидази А, але обмежене фінансовими можливостями регіону.

Необхідно обстежити всіх пацієнтів з ознаками хвороби Фабрі та потенційних носіїв гена для своєчасного призначення замісної ферментативної терапії, запобігання клінічним проявам хвороби та її ускладненням. Для цього існує програма, яка регламентує не лише забір та відправлення матеріалу до Центру молекулярної генетики, а й забезпечення хворих на препарати замісної терапії.